194242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzimidazol-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.242 2 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képlett] új plrrolo-benzimidazol-származékok — a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alk il csoport, Rj jelentése 14 szénatomé« alkrlcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált karbonílcsoport vagy az R, helyettesítővel és a kapcsolódó C atommal együtt 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport, X jelentése vegyértékvonal vagy 1-4 szénatomos alk il én csoport, T jelentése oxigénatom és Hét jelentése 1 oxigén- vagy 1 kénatomot és adott esetben 1 vagy 2 nitrogénatomot, vagy 1 — 3 nitrogénatomot tartalmazó öttagú heteroaromás gyűrű, vagy 2-n itrogén atomot tartalmazó hattagú heteroaromás gyűrű, mimellett az említett öt- vagy hattagú gyűrűk adott esetben egy vagy több 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, hídroxilcsoporttal vagy hidroxi-karbonil-csoporttal szubsztituáltak lehetnek -, ezek tutomerjei, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képezett, fiziológiailag elviselhető sói, továbbá az említett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Mivel az (1) általános képletű vegyületek abban az esetben, amennyiben Rj szubsztitutensjelentése nem azonos R2 helyettesítőjével, aszímmetriás szénatommal rendelkeznek, a találmány tárgyát képezik az említett vegyületek optikailag aktív alakjai és racém elegye! is. A találmány szerinti új vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen a szív erejét növelik és/vagy befolyásolják a trombodták működését és javítják a mikrocirkulációt, A szív erejének növelésére ismert, de kevésbé hatásos vegyületek a következők: 3-amino-6-meti)-5-fenil-2 (lH)-piridinon-metánszulfonát és a 3,4-dihidro-6-/4-(3,4-dimetoxi-benzoil) -1 -piperazinil/-2(lIf)-kinolin. Az (1) általános képletben az R1 és/vagy R2 szubsztituens jelentésében szereplő alkil- vagy alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. A szubsztituált karbonilcsoport helyettesítőinéi az alkilcsoport előnyösen 1-3 szénatomos. Rí és/vagy R2 különösen hidrogénatomot, metil-, etil-, izopropil-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonilcsoportot jelent. Mint említettük, Rj és R2 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3— 7 szénatomos cikloalkilgyűrűt is képezhetnek, ebben az esetben előnyösen spirociklopropil-, spirociklobutil-, spirociklopentil- ésspirociklohexil-csoportról van szó. X jelentése, mint említettük vegyértékvonal, vagy valamely 1-4 szénatomos alkiléncsopot, előnyösen vegyértékvonalat vagy metiléncsoportot képvisel. T jelentése oxigénatom. Hét jelentése előnyöen a pírról, a furán, a tiofén, a pirazol, az ímídazol, a tiazol, az oxazol, a triazol, a tiadiazol, az oxadiazol, a pirazin, a pirimidin, vagy a piridazln gyűrűjéből származtatható. A heterociklusos, öt- és hattagú gyűrűkön lévő állói-, és alkil-tio-szubsztituensek 1-4 szénatomot tartalmazhatnak Előnyös a metil-, etil-, metil-tio- és az etil-tio-csoport. Az említett öt- és hattagú gyűrűk előnyös szubsztituensei a hidroxil-, metil-, metil-tio-, karboxil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-csoport, különösen előnyös szubsztrtuensek a hidroxil-, metil-, metil-tio-, karboxil- és a metoxi-karbonil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek az 1 és 2 jelzésű folyamatábrák szerint állíthatók elő. Mint az az 1. folyamatábrából kitűnik, a (II) és (111) általános képletű vegyületek nitrálással vagy a (IV) és (V) általános képletű amino-nitro-indolinok (IX) általános képletű vegyülettel végzett acilezés útján (VI) és (VII) általános képletű vegyületté alakítható át, mimeilett R), R2, Hét és X jelentése a fentiekben megadottak megegyező. A (VF) és (VII) általános képletű vegyületekből a nitrocsoport redukálásával vagy a (Vili) általános képletű vegyületekből a (IX) általános képletű vegyületekkel való reagáltatással az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek tautomer alakjai állíthatók elő, ahol Rj, R2, Hét és X jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező. A (IX) általános képletben Hét és X jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező és Y jelentése hidrogénatom vagy valamilyen könnyen lehasítható csoport. A (IX) általános képletű vegyületek alatt különösen aldehidek, valamint savhalogenidek, így saxkloridok, karbonsavészterek, így a metil- és etilészter és egyéb aktivált kabonsav-származékok, így pé diául anhidridek értendők. Amennyiben a (IX) általános képletű vegyület aldehid, úgy a Schiff-bázissá való átalakítást u (Vili) általános képletű vegyületekkel előnyösen alkohololos közegben hajtuk végre, és az ezt követő (I) általános képletűvegyületté ciklizálást és oxidálát a reakáóelegy visszafolyatás közben végzett melegítésével végezzük, a levegő oxigénjének és katalitikus menyn>iségű sav — így például toluolszulfonsav - jelenlétében. Amennyiben a (IX) általános képletű vegyület valaaiilyen karbonsav-származék, úgy a (VI), (VD) és (Vili) általános képletű vegyületeket valamilyen inert oldószerben, előnyösen metilén-dikloridban vagy piridinben aniiddá reagáltatjuk és az (I) általános képletű vegyületekké való, ezt követő ciklizálást a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek nitrocsoportjának előzetes hidrogénezése után valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben — így etanolban, izopropanolban, jégecetben, benzolban, klór-benzolban, glikolban, dieitlén-glikol-dimetil-éterben, szulfolánban vagy dimetil-formamidban — ,0° és 250°C között, előnyösen a reakcióelegy forráspontján, adott esetben valamilyen kondenzálószer - így foszfor-oxiklorid, tionil-klorid. p-toluolszulfonsav, hidrogén-klorid, kénsav, foszforsav, polifoszforsav — vagy adott esetben valamilyen bázis - így nátrium-hidroxid, kálium-metilát vagy káli um-te re butilát — jelenlétében végezzük. A ciklizálás azonban oldószer és/vagy kondenzálószer nélkül is elvégezhető. A nitrocsoport fentiekben említett hí drogén ez ését előnyösen valamilyen oldószerben - így vízben, etanolban, jégecetben, etiFacetátban vagy dimetiFformamidban —, célszerűen hidrogénnel, valamely hidrogénező katalizátor - így Raney-nikkel, platina vagy palláddium/szén - jelenlétében, fémekkel, így vassal, ónnal vagy cinkkkel valamilyen sav jelenlétében, sókkal, így vas(II)szulfáttal, ón(II)kloriddal, nátriumszulfiddal, nátrium-hidrogén-szulfiddal vagy nátriumditionittal, vagy hidrazinnal Raney-nikkel jélenlétéhen, 0 és 250X közötti hőmérsékleten, előnyösen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
