194242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzimidazol-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
azonban szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A (IV), (V) és (Vili) általános képletű vegyületek ismertek a szakirodalomból (v.ö. P 34 17 643.8. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentés). A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek újak A kapott (I) általános képletű vegyületek utólagosan kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal képezett, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká is átalakíthatók. Erre a célra savakként például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, fumársav, borostánykősav, borkősav, citromsav, tejsav, malinsav vagy metánszulfonsav jönnek számításba. A gyógyszerkészítmények előállítására az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, aroniatizáló-, ízjavító- és színező anyagokkal keverjük össze és például tablettákká vagy drazsékká alakítjuk, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadásával, vízben vagy olajban — például olívaolajban - szuszpendáljuk vagy oldjuk. A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületek és ezek sói folyékony vagy szilárd formában, enterálisan vagy parentérálisan alkalmazhatók. Injekciós közegként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatoknál szokásos adalékokat — így stabilizátorokat, oldásközvetitokét vagy puffereket - tartalmaz. Ilyen jellegű adalékok például a tartarát- és citrátpuffer, az etanol, komplexképzők (így az etilén-diamin-tetraoetsav és ennek nem toxikus sói) és nagymolekulasúlyú polimerek (így a folyékony poli-etilénoxid) a viszkozitás szabályozására. Szilárd hordozóanyagok pl. a következők: a keményítő, a laktóz, a mannit, a metil-cellulóz, a talkum a nagy diszperzitásfokú kovasavak, a nagymolekulasúlyú zsírsavak (így a sztearinsav), a zselatin, az agar-agar, a kalcium-foszfát, a magnézium-sztearát, ez állati és növényi zsírok és nagymolekulasúlyú, szilárd polimerek (így a poli/ etiiénglikolfok. Az orális alkalmazás céljára szolgáló készítmények kívánt esetben ízjavító és édesítő anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületek 75 kg-os testsúlyra vonatkoztatva naponta általában 10- 500 mg mennyiségben alkalmazhatók. Előnyös naponta 2 3-szor 1-2 db, 5-200 mg hatóanyagtartalmú tabletta beadása. A tabletták retardáltak is lehetnek, miáltal naponta már csak 1 alkalommal kell 1-2 db, 10 500 mg hatóanyagtartalmú tablettát beadni. A hatóanyag injektálással naponta 1-8 alkalommal, illetve tartós infúzió útján is beadható, mimellett az 5 200 mg/nap mennyiség rendszerint kielégítő. Mint már említettük, a (VI) és(VII) általános képletű vegyületek(lásd 1. folyamatábra) ugyancsak újak Uj (I) általános képletű vegyületek - a példákban megnevezetetteken kívül - az alábbiakban említettek és ezek tautomerjei: 7.7- dimeti]-2-(3-piridazinil)-6,7 dihidro-3H,5H-pirrolo- (2,3-f)benzimidazol-6-on, 7.7- dimetil-2-(6-metil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro- 3H,5H-pirrolo (2,3-f)-benzi midazol-6-on, 7.7- dimetil-2-(3-pirazolil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-on, 7.7- dimetil-2-(4-pirazolil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirro lo (2,3-f)benzimidazol-6-on, 7.7- dimetil-2-(2-tieni)-metil)-6,7-dihidro-3H,5H-o pirrolo- 2,3-f)benzirrudazol-6-on (op.: 233-235°C, oszlopkromatográfiás tisztítás után), 7.7- dimetil-2-(2,6-dihidroxi-piriniidin-4-ii)-6.7-di-2 hidro 3H,5H-pirrolo (2,3 f)benzimidazoló-on, 7.7- dimetií-2-(4-oxazolil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirro-10 (2,3-f)benzimidazOl 7,7 dimetil-2-(l 3,4-tiadiazol-2il)-6,7-dihidro-3H, 511-pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-on, 7.7- dimetil-2-(l ,2,3-tiadiazol-4-il)-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo (2,3-0benzimidazol-6-on, (op.: 300°C felett izoproapanolból), 7,^-dimetil-2-(l,2-3-tiadiazol-5-il)-6,7-dihidro-3H, 5 H-pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-on, (op. 286-290° C, metanolból), 7.7- dime til- 2-92- me tilmerkapto-1,3,4-oxadiazol-5- iI)-6,7-dihidro-3H,5Hpirrolo(2,3-f)benzimidazol-6-on (op.: 3U°C, metanolból), 7.7- dime til 2-(4-karboxi-1,2,3,lH-triazol-5-il)-6,7- dihidro-3H,5H pirTolo (2,3-f)benzimidazol-6-on (op.: 300°C felett, izopropanolból), hidrokloridként, 7.7- dimetil-2-(4-metoxikarbonil-l ,2,3-lH-triazol-5-11 > 6,7- dihi dro- 3 H, 5 H-pi rr olo ( 2,3-f)be nzi mi daz ol-6 - on, (op.: 300°C felett, vízből) hidrokloridként, 7.7- dimetil-2 (5,6-dimetil-l,2,4-triazin-3-il)-6,7-dihidro 3H,5H-pirrolo(2,3-f)benzimidazol-6-on, 7.7- dietil-2-(2-furanil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-on, 2’ (2- furan il> spi ro/ciklopentán-1,7/-6 ’,7 ’-dlhidro^’H, 5’H-pirrolo /2',3’-f)benzimidazol/-6’-on (op.: 300 C felett metil-etil-ketonból), 2’ (4-pindazinil)-spiro /ciklopentán-1,7’-6’,7’-dihidro-3’H, 5" H-pirrolo /2’,3'-f/benzimidazol)-6’-on (op.: 365-367X, dioxán:víz, 1:1 elegyből) 7-me til-2-( 2-pi rrolil)-6,7-dihi dro-3H, 5H-pirrolo (2,3- f)benzi midaz ol-6- on, 7-metil-2-(2-hidroxi-pinmidin-5-il)-6,7-dihidro-3H, 5 H-pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-on, 7-metil-2-(3,6-dimetil-piridazin-4-il)-6,7-dihidro-3H SH-pioolo (2,3-f)benzimidazol-6-on 7-metil-2(2.6 dihidroxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro- 311,511 pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-on, 7 metil-2-(2-oxazolil)-6.7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2.-3f)-benzinudazol-6-on, 7 metil-2-( 1,3,5-triazin-2-il)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-on, 7 e til- 2-(4- í mi dazolil )-6,7-dihi dro-3 H, 5 H-pirrolo (2,3 f)benzimidazol-6-on, 7 etil-2-(2 imidazolil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3 f)benzimidaz.ol-6on, 7 etil-2-(3-metil-1,2,4-triazin-5-il)-6,7-dihidro-3H, 5H- pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6on, 7 e til - 2- ( 2- tia z oli l)-6,7- dih idr o- 3H,5 H-pirrolo (2.3 f)benzimidazol-6on, 7 etil-2-(l ,2,4 triazin-5-il)-6,7-dihidro-3H,5H pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-on, 7 etil-2 (4-piridazinil>6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3 f)benzmidazol-6-on (op.: 300°C felett, oszlopkromatográfiás tisztítás után, etil-acetát/metanol elegyből), 7izopropil-2(4-tiazolil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo(2 3-f)benzimidazof6-on, 2 (2-furanil)-6,7-dIhidro-3H,5H-pirrolo(2.3-f)-benzímidazoI-6-on, 7metü-7-(etoxi-karbonil)-2-(3-piridazinil)-6,7-di-hidro-3H,5H-pirrolo(2,3-flben7Ímidaz.ol-6-on, 7 metil-7-(etoxi-karborul) 2-(4-pirimidinil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo(2,3 f)benzimidazol-6-on, 7- metil- 7-(e'toxi- karbonil)- 2-(2-pi razinil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo(2,3 f)benzinádazol-6-on, 7 me til - 7-(e to x i kar bonil)- 2-( 2 h idroxl-pi ri mi din- 5-íl) 6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo(2,3-f)benzimidazoI-6-94.242 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
