194240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
1 194.240 2 amin, trietil-amin, 4-di me ti)-amino-pi ri din, stb. - jelenlétében, a (IV) köz ti termékhez jutva. A difenilfoszforil-oxi kilépő csoportot ejőnyösen -20° és 40° C között, még előnyösebben 0°C hőmérsékleten végzett acilezéssel visszük rá a (III) vegyület 2-helyzetére. Ha kívánt a (IV) köztiterméket ki is nyerhetjük, de alkalmasabb kinyerés és tisztítás nélkül felhasználni a következő reakciólépésben. A (IV) kóztiterméket egy szokásos helyettesítési reakcióval alakítjuk az (V) köztitermékké, vagyis ekvimoláris mennyiségű, HS-A-OH képletű - ahol A jelentése 2—6 szénatomszámú, egyenes láncú vagy elágazó alkiléncsoport - merkaptánnal reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, például dioxánban, dimetil-formainidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben, bázis, például düzopropil-etil-amin, trietilamin, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében. A reakció hőmérséklete nem döntő, de előnyös —40° és 25°C közötti hőmérsékleten dolgozni. Legmegfelelőbb, ha a reakciót hűtve, 0°C körüli hőmérsékleten végezzük. . Az (V) köztiterméket metán-szulfonil-kloriddal vagy funkcionálisan azonos acilezőszerrel, például metán-szulfonsav-anhidriddel aciiezzük közömbös szerves oldószerben, bázis jelenlétében, kialakítva ezáltal a (VI) köztitermék metánszulfonü-oxi kilépő csoportját. Az acilezést közömbös szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, metilén-kloridban acetonitrilben vágj' dimetil-formamidban végezzük, alkalmas bázis, például diizopropil-etil-amin, trietilamin, 4-dimetil-amino-piridin és hasonlók jelenlétében. A reakciót széles hőmérsékleti tartományban végrehajthatjuk, például —40 és +40 C között^ de legelőnyösebb hűtést alkalmazva, például -30 és -40° között végezni. A (VI) köztiterméket ezután egy helyettesítéses reakciónak vetjük alá, létrehozva a (II) köztitermék jód kilépő csoportját. Ez a sajátságos kilépő csoport nagymértékben megkönnyíti az (I) általános képletű karbapenem végtermék előállítását. A (II) általános képletű köztitermék ezért a találmány előnyös megvalósítási formája. A metánszulfonil-oxi kilépő csoport helyettesítését oly módon végezzük, hogy a (VI) köztiterméket jódiont szolgáltató reagenssel reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, például acetonban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban. Minden olyan vegyület használható, ami az alkalmazott oldószerben jódionokat szolgáltat, például az alkálifém-jodidok (NaJ,KJ). A helyettesítési reakció hőmérséklete nem döntő,de előnyös szobahőmérsékleten vagy e felett végezni a reakciót, vagy elfogadható időn belül teljes legyen. A jódiont szolgáltató vegyületet, olyan mennyiségben alkalmazzzuk, hogy egyenértéksúlynyi vagy annál több jódiont szolgáltat a (VI) köztitermékhez viszonyítva. Az (I) általános képletű karbapenem-származékot úgy álb'tjuk elő, hogy a (II) köztitermék jód kilépő .csoportját nukleofil helyettesítéssel R10— S-R11 általános képletű, kívánt szulfiddal kicseréljük. A (II) köziterméket legalább egyenértékű mennyiségű, de előnyösen inkább feleslegben alkalmazott, kívánt szulfiddal reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, ezüstion jelenlétében. Alkalmas közömbös oldószer például a tetrahidrofurán, dioxán, metilén-klorid, diglim (2-metoxi-etil-éter), dimetoxi-etán, stb. Bármilyen vegyület, ami az oldószerben ionizáltan disszociált, vagyis ezüstiont és közömbös aniont szolgáltat al . kalmazható, ilyen például az AgC104. Mi általában előnyösnek találtuk a (II) köztitermékhez viszonyított egyenértéksúlynyi ezüstion alkalmazását a helyettesítés meggyorsítására. A reakciót széles hőmérsékleti tartományban végezhetjük, például -25° é* ♦25°C közötti hőmérsékleten, de előnyösen 0*C körül. Az (F) köztitermékhez egy, az ezüstsóból származó ellenanion kapcsolódik, mely ennél a lépésnél a szokásos módon egy másik, például gyógyászaü szempontból elfogadható anionra cserélhető. Alternatív módon az ellenion a védőcsoport eltávolításával egy időben is eltávolítható. Az (T) köztitermék karboxilcsoportjának R2, védőcsoportját a szokásos eljárásokkal, például szolvolízissel, kémiai redukcióval vagy hidrogénezéssel távolíthatjuk el. Ha a védőcsoport p-nitro-benzil-, benzil-, benzhidril- vagy 2-naftil-metil csoport, az (F) köztitermék katalitikus hidrogénezésével távolíthatjuk el. Ilyenkor 1—4 atmoszféra nyomású hidrogén alatt 0,25—4 órán keresztül reagáltatjuk a köztiterméket alkalmas oldószerben, például dioxán(víz)etanol, tetrahidrofurán (dikálium-hidrogén-foszfát vizes oldata) izopropanol vagy hasonló elegy ben, hidrogénező katalizátor, például palládium/szén, palládium-hidroxid, platina-oxid, stb. jelenlétében, 0°-50°C hőmérsékleten. Ha az R2’ csoport o-nitro-benzil-csoport, fotolxzissel is eltávolítlrató. A 2,2,2-triklór-etil- vagy hozzá hasonló csoportokat enyhe cinkes redukcióval távolíthatjuk el. Hasonlóképpen más védőcsoportok is eltávolíthatók az e területen szokásos, ismert eljárásokkal. Az (I) általános képletű új karbapenem-származékok hatékony antibiotikumok a különféle Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben. Felhasználhatók például állati takarmány adalékanyagaiként a növekedés serkentésére, élelem tartósítására, ipari alkalmazású bakteri ci dekk ént, például vízalapú festékekben, a papírmalom fehér vizében az ártalmas baktériumok növekedésének meggátlására, orvosi és fogorvosi műszerek fertőtlenítésére. Különösen alkalmasak azonban emberi és állati szervezetek Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzéses betegségeinek kezelésére. A találmány gyógyászati!ag hatékony vegyületeit alkalmazhatjuk önmagukban vagy gyógyszerkészítményként, anúkor az aktív karbapenemvegyületet gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyaggal vagy hígítóanyag^al együtt használjuk. A vegyületeket különféle módón juttathatjuk a szervezetbe: szájon át, helyileg alkalmazva vagy parenterálisan (intravénás vagy intramuszkuláris injekció). A gyógyszerkészítmény lehet szilárd állapotban, például kapszula, tabletta, por, stb. vagy folyékony halmazállapotú, például oldat, szuszpenzió vagy emulzió. A befecskendezhető készítmény alkalmazására készíthetünk egységnyi dózisú ampullákat vagy többdózisú kiszerelést. A készítmény szuszpendáló-, stabilizáló-, diszpergálóanyagokat tartalmazhat. A készítmény lehet használatra kész állapotban vagy por alakjában, amit a bevitel idején-keverünk össze a megfelelő vivőanyaggal, például steril vízzel. A beadandó dózis nagymértékben függ az alkalmazandó vegyülettő], a gyógyszerkészítmény milyenségétől, a bevitel módjától, a kezelendő szervezet természetétől és állapotától, a kezelendő helytől vagy szervtől. Az előnyös dózis és a beviteli mód megválasztását az orvos belátásra bízzuk. Általában azonban az emlősöknél parenterálisan vagy orálisan alkalmazott dózis kilogrammonként és naponként 5—200 mg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
