194239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó köztitermékek előállítására
1 A találmány tárgya eljárás olyan új (II) általános képletű karbapenem-származékok előállítására, ahol a karbapenem-váz 2-es helyzetében levő helyettesítő valamely (A-I) általános képletű csoport, ahol A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncű alkiléncsoport. E vegyületek az (I) általános képletű antibiotikumok előállításánál köztitermékekként alkalmazhatók. A (II) általános képletben R* jelentése hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport A jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, és R2’ jelentése nitro-fenil-(l—4 szénatomos)alkil-csoport. A (II) általános képletű karbapanem-származékokat a jelen találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű, ahol Rl és R2’jelentése a fenti, vegyúletet valamely semleges szerves oldószerben, bázis jelenlétében difenil-klór-foszfáttal reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletű, ahol R* és R2 ’ jelentése a fenti, köztiterméket valamely semleges oldószerben, bázis jelenlétében valamely MS—A -OH általános képletű, ahol A jelentése a fenti, merkaptán-származékkal reagáltatjuk, a keletkezett (V) általános képletű, ahol R2, A és R2 ’ jelentése a fenti, köztiterméket valamely semleges szerves oldószerben, bázis jelenlétében metán-szulfonil-kloriddal vagy valamely, ezzel egyenértékű reagenssel reagáltatjuk, majd a keletkezett (VI) általános képletű, ahol R1, A és R2 ’ jelentése a fenti, köztiterméket valamely semleges oldószeben, jodid-ionokat szolgáltató vegyülettel reagáltatjuk. A találmány szerint célszerűen a következőképpen járunk el: A (III) általános képletű kiindulási vegyúletet valamely semleges szerves oldószerben, mint például diklór-metán ban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban valamely bázis, mint például diizopropil-etilamin, trietil-amin, 4-dimetil-amino-plridin vagy más, hasonlók jelenlétében, körülbelül 1 egyenértéknyi mennyiségű difenil-klór-foszfáttal regáltatjuk és így (IV) általános képletű köztiterméket állítunk elő. A (111) általános képletű kiindulási vegyidet 2-es helyzetébe a difenil-foszforiloxi-csoportot mint lehasadó csoportot úgy visszük be, hogy a fenti reakciót előnyösen körülbelül -20°C és +40X közötti és legelőnyösebben körülbelül 0°C hőmérsékleten végezzük el. Kívánt esetben a (IV) általános képletű köztiterméket elkülöníthetjük, de kényelmesen úgy járhatunk el, hogy ezt a köztiterméket elkülönítés és Uszítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. Ezután a (IV) általános képletű köztiterméket egy szokásos helyettesítési reakcióval (V) általános képletű közUtermékké alakítjuk. E célból a (IV) általános képletű köztiterméket valamely semleges szerves oldószerben, mint például dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben, valamely bázis, mint például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében, körülbelül 1 egyenértéknyi mennyiségű HS-A-OH általános képletű, ahol A jelentése a fenti, merkaptán-származékkaJ reagáltatjuk. E helyettesítési reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, de előnyösen körülbelül -40°C és 25°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Legkényelmesebben a reakciót hűtés mellett például körülbelül 0°C hőmérsékleten végezzük el. Ezután az (V) általános képletű köztiterméket va-2 lamely semleges szerves oldószerben, valamely bázis jelenlétében metánszulfonil-kloriddal, vagy valamely ezzel egyenértékű reagenssel, például metánszulfonsav anhidriddel acilezzük és így kialakítjuk a (VI) általános képletű közütermékben szereplő lehasadó csoportot, a metánszlfoniloxi-csoportot. Ezt az acilezést valamely semleges szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, diklór-metán ban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, valamely alkalmas bázis, mint például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, 4-dimetil-amino-piridin vagy más, hasonlók jelenlétében végezzük. A reakciót széles hőmérséklet-tartományban elvégezhetjük, például —40°C és +40°C közötti hőmérsékleten, de legelőnyösebben hűtés mellett, például körülbelül -30°C és -40°C közötti hőmér sékleten hajtjuk végre. Ezután a (VI) általános képletű köztiterméket helyettesítési reakcióba visszük és így állítjuk elő a lehasadó csoportként jódatomot tartalmazó (II) általános képletű köztiterméket. Azt találtuk, hogy a jódatom különösen megkönynyíti az (I) általános képletű karbapanem-vázat tartalmazó végtermékek előállítását. A metánszulfoniloxi-csoport, mint lehasadó csoport helyettesítését úgy végezzük, hogy a (VI) általános képletű vegyúletet valamely semleges szerves oldószerben, mint például acetonban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, valamely, jodidionokat szolgáltató reagenssel reagáltatjuk. Reagensként használhatunk bármely olyan vegyúletet, amely az oldószerben disszociálva jodid-ionokat szolgáltat, ilyen reagensek például az alkálifém-jodidok, mint például a nátrium-jodid és a kálium-jodid. A helyettesítési reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, de ahhoz, hogy a reakció nem túl hosszú idő alatt lejátszódjék, legelőnyösebben szobahőmérsékleten vagy e feletti hőmérsékleten dolgozunk. A jodid-ionokat szolgáltató reagenst olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy ez a (VI) általános képletű köztitermékekre számítva körülbelül 1 egyenértéknyi vagy ennél nagyobb mennyiségű jodid-iont szolgáltasson. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük. 1. példa a) lépés 3-(2-Hidroxi-etilmerkapto)-6a /l-(R)-hidroxi-etil/ -7- oxo-l-azabiciklo (3.2.0) hetp-2-én-2karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 1,69 g (4,85 mmól) 60í-/l-(R>hidroxi-etil|- 3,7-dioxo-l-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karbonsav- (pnitro-benzil)-észter 20 ml acetonitrillel készült oldatát nitrogén atmoszférában 0°C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadjuk 726 mg (7,18 mmól) diizopropiletilamin 2 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 3 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,51 g (5,60 mmól) difenilklór-foszfát 12 ml acetonitrillel készült oldatát. Az így kapott oldatot 20 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, így 3-(difenil-foszforiloxi)-6a /I-(R)-hidroxietil/ -7-oxo-l-aza-ciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karbonsav(p-nitro-benzil)észter keletkezik. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk 726 mg (7,18 mmól) diizopropil-etilamin 2 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 439 mg •(5,63 mmól) 2-merkapto-etanol 2 ml acetonitrilW készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 3 órán át 0 194.239 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
