194239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó köztitermékek előállítására
1 194.239 2 C hőmérsékleten keverjük, majd 200 ml etil-acetáttal hígítjuk és 200 ml vízzel, ezután 100 ml 20%-os, vizes foszforsavval és végül telített nátrium-klorid oldattal mossuk Ai oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékként kapott, filszilárd anyagot diklór metánnal eldöizsöljük. Az így kapott oldatlan részeket kiszűrjük, ily módon fehérszínű, amorf szilárd anyag formájában 1,2 g (hozam- őlT?) cím szerinti vegyületet kapunk. ‘11-NMR spektrum (DMSO-d6), delta: (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,9-3,2 (9H, m), 5,22 (1H, d, J = 8,5 Hz)és 8,23(211, d,J = 8,5 Hz). IR-spektrum(KBr). nüj^gy: 3500,1770és 1700 cm“1 Analízis a Cj 8H2oN20-,Sképlet alapján: számított: C: 52,93, H. 4,94, H: 6,86,S: 7,85%. talált: C: 52,83, H: 4,90, N: 6,42, S: 8,31%. b) lépés 3-(2-Metánszulfoniloxre tűrne rkapto) -6tt/l -(R)-hidroxi-etil/ -7-oxo-l azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro- benzil)-ész ter 4,2 g (10,3 mmól) a) lépésben előállított vegyület 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához —40°C hőmérsékleten hozzáadunk 1,3 g (11,3 mmól) metánszulfonü-kloridot, majd hozzácsepegtetjük 1,26 g (12,4 mmól) trietil-amin 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 5 órán át —40 C hőmérsékleten, majd 2 órán át — 30°C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keveijük és ezután 700 ml etü-acetát és 100 ml 5%-os, vizes foszforsav-oldat kétfázisú elegyére öntjük. Az etil-acetátos részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A szirupszerű maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon fehérszínű, amorf szilárd anyag formájában 3,55 g (hozam: 73%) cím szerinti vegyületet kapunk. 1II—NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,25 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3,05 (3H, s), 3,06-3,40 (5H, m), 4,05-4,40 (4H, m), 5,25 (1H, d, J = 14,0 Hz), 5,50 (1H, d, J = 14.0 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz) és 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz). IR-spektrumíKBOmüTM^: 3400,1700és 1600 cm-1 Analízis a C^HjjN^OçSj képlet alapján: számított: C: 46,90, H: 4,56, N: 5,76% talált: C: 46,52, H: 4,32, N: 5,91%. c) lépés 3-(2-jód-etilmerkapto) -6of-/l-(R)-hidroxi-etil/ -7-oxo- 1-azabidklo (3.2.0) hept-2-én-2-karbonsav- (p-nitrobenzil)-észter 350 mg (0,72 mmól) b) lépésben előállított vegyület és 216 mg (1,4 mmól) nátriunvjodid 20 ml acetonnal készült oldatát 4 órán át forraljuk. Utána az acetont ledesztilláljuk és a maradékként kapott fehérszínű, amorf szilárd anyagot 10 ml dietil-éter és 10 ml víz kétfázisú elegyében szuszpendáljuk. A fehérszínű, oldatlan, szilárd anyagot kiszűrjük és csökkentett nyomáson megszárítjuk, ily módon fehérszínű, amorf porszerű anyag formájában 300 mg (hozam: 80%) (Da) képletű cím szerinti vegyületet kapunk. 1 H-NMR-spektrum (DMSO-dé, delta): 1,18 (3H, d, J •= 6,0 Hz), 3,20-3,60 (7H, m), 3,80-4,25 (2H, m), 5,10 (111, d, j = 5,5 Hz), 5,25 (1H, d, i- 12,0 Hz), 5,45 (1 H. d, J - 12.0 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz) és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8,27 (2H, d, J = 8,5 Hz). IR-spektrum(KBr),nü~-„:3500,1768 és 1700 cm-1 Analízis aCi 8H19N206rKéplet alapján: számított: C: 41,71,11: 3,70, N: 5,41,1: 24,48% talált: C: 42,10, II: 3,75, N: 5,97,1: 23,20%. 2. példa a) lépés 3-(3-Hidroxi-propilmerkapto) -6<>/l fR>hidroxi-etü/- 7-oxo-1-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karbonsav-(pnitrobenzil)-észter 926 mg (2,66 mmól) 6-/l-(R)-hidxoxi-etil/ -3,7-dioxo 1-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karbonsav-(pnitro-benzil)-észter 15 ml acetonitrillel készült oldatát nitrogén atmoszférában — ]0°C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadjuk 349 mg (2,7 mmól) diizopropüetil-amin 1 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 2 perc alatt hozzácsepegtetjük 725 mg (2,0 mmól) difeniJ-klór-foszfát 0,7 ml acetonitrillel készült oldatát. Az «legyet negyedórán át -10°C hőmérsékleten keverve 3-(difenil-foszforiloxi)-6oí- /l-(R)-hidroxi-etfl/- 7-oxo-1-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-karbonsav-(pnitro-benzil)-észter keletkezik. Az említett negyedórás keverés után az oldathoz hozzáadjuk 326 mg (2,8 mmól) diizopropil-etil-amin 1 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 273 mg (3,0 mmól) 3-merkapto-propanol 0,5 ml acetonitrillel készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten, majd éjszakán át xC hőmérsékleten keveijük. Utána 100 ml etil-acetáttal hígítjuk és az oldatot 100 ml vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd körülbelül 5 ml térfogatra betöményítjük. Ekkor fehérszínű, kristályos anyag válik ki, melyet kiszűrünk és dietil-éterrel mosunk. Ily módon fehéiszínű, kristályos anyag formájában 830 mg (hozam: 74%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 142 — 144°C. 1 H-NMR-spektrum (DMSO—d6, delta): 1,20 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,5-2,0 (2H, m), 2,8-3,6 (7H0, m), 4,60 (1H, t, I = 5,0 és 5,1 Hz), 5,1 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,25 (1H, d, J = 14,0 Hz), 5,50 (1H, d, J= 14,0 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz) és 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz). IR-spektrum(KBr),nu„,x: 3400,1700és 1600 cm-1 Analízis a Cj 9H22N2O7SÍI (2H20 képlet alapján: számított: C: 52,90, H: 5,33, N: 6,49, S: 7,42% talált C: 53,10, H: 5,08, N: 6,61, S: 7,65%. b) lépés 3-(3-jód-propilmerkapto)-6af l-(R)-hidroxi-etil/ -7-oxo -1-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karbonsav -(p-nitro-benzil)-észter 810 mg (1,91 mmól) a) lépésben előállított vegyület 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 400 mg (2,10 mmól) p-toluolszulfonil-kloridot, majd 268 mg (2,20 mmól) dimetil-amino-piridint és az elegyet 2 órán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. Utána etil-acetát és jeges víz elegyére öntjük, az etil-acetátos részt 40%-os foszforsav-oldattal mossuk és magnézium-szulfát on megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva sárgaszínű olaj formájában kapjuk a tozilátot, amelyet további tisztítás nélkül, az alábbiak szerint alakítunk át 3
