194238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orto-kondenzált pirrol-származék és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.238 2 majd 2,7 kPa nyomáson és kb. 20°C-on káliumkarbonát pasztillák jelenlétében szárítjuk. 7,4 g N-fenil-5-(3-piridil) -lH,3H-pirrolo(l,2-c)tiazol-7-karboxamidot kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 188°C. A 7-klórformü-5-(3-piridil)-lH-3H-pirrol(l ,2 -c)tiazol-hidrokloridot az 1. példában leírt módon állíthatjuk elő. 12. példa 15 g 7-klórformil-5-(3-piridil)-lH3Hpirrolo(l,2-c) -tiazol-hidrokloridnak 250 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához 30 perc alatt 26—346C-on 6,4 g 3-klór-anilin és 10,1 g trietilamin 100 ml metilénkloriddal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 16 óra hosszat kb. 20°C-on keverjük. Termék válik ki. A kivált kristályokat kiszűrjük, négyszer, összesen 400 ml metilénkloriddal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és kb. 20°C-on kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 9 g terméket kapunk, amely 200°C-on olvad. Az előző szüredéket egyesítjük, négyszer, összesen 800 ml desztillált vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfátoiv szárítjuk, 2,7 kPa nyomáson és kb. 60°C-on szárazra pároljuk. 7 g terméket kapunk, mely 198°C-on olvad. Ezt a terméket egyesítjük az előző 9 g termékkel, majd 250 ml forró 1-butanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket 16 óra hosszat kb.4° C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, háromszor, összesen 75 ml 1-butanollal, háromszor, összesen 75 ml etanollal és háromszor, összesen 150 ml die til éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20° C-on kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 11,9 g N-(3-klór-fenil)-5-(3-piridil) -lH,3H-pirrolo (1,2-c) tiazol-7-karboxamidot kapunk krémszínű kristályok alakjában, amely 206°C-on olvad. A 7-klórformil-5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo(l ,2-c) tiazol-hidrokloridot az 1. példában leírt módon állítjuk elő. 13. példa 14,1 g 7-klórformil-5-(3-piridil)-2,3-dihidro-lH- pirrolizin-hidrokJoridnak 250 ml metilén-kloriddal készült szusz penzióját 25°C körüli hőmérsékleten 7 órán keresztül vízmentes metil-amin bevezetésével telítjük. A kapott oldatot 20°C körüli hőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd az oldathoz további 250 ml metilén-kloridot és 250 ml desztillált vizet adunk. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, 750 ml össztérfogatú desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd 0,5 g aktív szénnel derítjük, szűrjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és kb. 60°C-on szárazra pároljuk. íly módon 12,2 g, 184°C olvadáspontú nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 150 ml forró acetonitrilben oldjuk. A kapott oldatot 0,5 g aktív szénnel derítjük és fonón szűrjük. A (Szűrletet kb. 4°C-on 1 órán át hűtjük. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük és 20 ml össztérfogatú kb. 4°C-os acetonitrillel kétszer és 75 ml össztérfogrtú dietil-étenel háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és kb. 20°C-on kálium-karbonát-pasztillákjelenlétében szárazra pároljuk. Ily módon 7,1 g N-metil-5-(3-piridil)-2,3-dihidrolH-pirrolizin-7-karboxamidot kapunk 187°C olvadáspontú, krémszínű kristályok formájában. A 7- klórformü- 5-(3 -pi ri dil)- 2,3 -dihidro-1 H-pirrolizi n-hidrokloridot az alábbiak szerint állítjuk elő: 11,4 g 5-(3-piridil-2,3-dihidro-lH-pirrolizin-7-karbonsav 17,4 ml tionilklorid, 0j05 ml dimetil-formamid és 150 ml 1,2-diklór-etán elegyével készített szusz penzióját 80°C körüli hőmérsékleten tartjuk 3 órán keresztül. A reakcdóelegyet kb. 20°C hőmérsékletre hűtjük és 60°C körüli hőmérsékleten, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 250 ml ciklohexánban szuszpendáljuk, az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és kb. 60°C hőmérsékleten eltávolítjuk. Ezt a műveletet kétszer megismételjük. Ily módon 14,1 g 7-klórformil-5-(3 -piridil)-2,3 -díhidro-1 H-pirrolizin-hidrokloridot kapunk 230°C olvadáspontú, sárga kristályok formájában. Az 5-(3-piridil)-2,3-dihidro-l H-pirrolizin-7-karbonsavat az alábbiak szerint állítjuk elő: 41,9 g 5-(3-piridil)-2,3-dihidro-lH-pirrolizin-7-karbonsav-nitril és 39,6 g porított kálium-karbonát 400 ml etilénglikollal készített szuszpenzióját kb. 160°C hőmérsékletre melegítjük. A kapott oldatot 3 órán keresztül 160 C körüli hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert körülbelül 110°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) eltávolítjuk. A kapott bepárlási maradékot 1100 ml desztillált vízben oldjuk és az oldat pH-értékét 300 ml 2n vizes sósav hozzáadásával 5-re állítjuk. A kapott szuszpenziót körülbelül 20°C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, 500 ml össztérfogatú desztillált vízzel kétszer mossuk és levegőn, majd körülbelül 20°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson (2,6 kPa) kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk Ily módon 58 g, 220°C olvadáspontú nyers kristályvizes terméket kapunk. A terméket 1500 ml forró etanolban felvesszük és a kapott szuszpenziót forrón szüljük. A szürletet körülbelül 4°C hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten 16 órán át tartjuk. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük és 300 ml össztérfogatú etanollal háromszor, 300 ml össztérfogatú dietil-éterrel háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) kb. 20°C hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. Ily módon 29,4 g 5-(3-piridil)-2á3-dihidro-l H-pirrolizin-7-karbonsavat kapunk, 240°C olvadáspontú, világossárga kristályok formájában. Az 5-(3-piridU)-2,3-dihidro-lH-pirrolizin-karbonsavnitrilt a 0 118 321 számon nyilvántartott európai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint állítjuk elő. 14. példa 16,3 g 1 -klórformil-3-(3-piridil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-hidrokloríd 275 ml metilén-kloriddal készített szuszpenzióját vízmentes metil-amin bevezetésével telítjük, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 7 órán keresztül kb. 25°C-on tartjuk. A kapott oldatot kb. 20°C-on, 16 órán keresztül keverjük és további 500 ml metilén-kloridot és 300 ml desztillált vizet adunk hozzá. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük, 1200 ml össztérfogatú desztillált vízzel négyszer mossuk, vízmentes magnézium szulfát felett szárítjuk és 0,5 g aktív szénnel derítjük. A szürletet csökkentett nyomással (2,7 kPa) körülbelül 50°C hőmérsékleten szárazra pároljuk. Ily módon 13,9 g, 168°C olvadáspontú terméket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
