194238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orto-kondenzált pirrol-származék és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.238 2 kapunk. Ezt a terméket 150 ml forró acetonitrilben oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk és forrón szűrjük. A szürletet körülbelül 4°C hőmérsékleten 1 órán keresztül hűtjük. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, 20 ml össztérfogatú acetonitriliel háromszor mossuk, körülbelül 4~C hőmérsékletre hűtjük és 75 ml össztérfogatú dietil-éterrel háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C hőmérsékleten kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. Ily módon 8,3 g N-nietil^-^-piridD^S.ö.^S-tetralúdro-indolizin-l-karboxamidot kapunk 170 C olvadáspontú, világossárga kristályok formájában. Az l-klórformil-3-(3-piridil)-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-hidrokloridot az alábbiak szerint állítjuk elő: 13,3 g 3-(3-piridil)-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-lkarbonsavat 19,2 ml tionilklorid, 0,05 ml dimetil-formanűd és 160 ml 1,2-diklór-etán elegyében körülbelül 70°C hőmérsékletre melegítjük. A kapott szuszpenzió körülbelül 70°C hőmérsékleten tartjuk 3 órán keresztül. A reakcióelegyet körülbelül 20 C hőmérsékletre hütjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 60°C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 300 ml ciklohexánnal szuszpenzíóba viszszük és az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 60°C hőmérsékleten eltávolítjuk. Ezt a műveletet kétszer megismételjük. Ily módon 16,3 g l-klórformiI-3-(3-piridil)-5,6,7,8-tetrahidro-indolizinhidrokloridot kapunk 205°C olvadáspontú, világoszöld színű kristályok formájában. A 3-(3-piridil)-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-l -karbonsavat az alábbiak szerint állítjuk elő: 15,6 g 3-(3-piridil)-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-lkarbonitril és 15,8 g porított kálium-karbonát 150 ml etilén-glikollal készített oldatát körülbelül 156°C hőmérsékletre melegítjük és 11,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot ezután körülbelül 20°C hőmérsékleten 16 órán át keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson (0,27 kPa) körülbelül 100°C hőmérsékleten eltávolítjuk. A kapott bepárlási maradékot 250 ml desztillált vízben oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk és szűrjük.A szürlet pH- értékét körülbelül 25°C hőmérsékleten 50 ml 5n vizes sósav hozzáadásával ötre állítjuk. A kapott szuszpenziót 20°C-on 1 órán át keverjük. A kristályokat szűréssel ötször mossuk, majd levegőn szárítjuk. Ily módon 13,4 g 3-(3-piridil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karbonsavat kapunk, 198°C olvadáspontú világosdrapp színű kristályok formájában. A 3-(3-piridil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-l-karbonitrilt a 0 118 321 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint állítjuk elő. 15. példa 15 g 7-klórformil-5-(3-piridil)-pirrolo(l,2-c)-tiazolhidroklorid 250 ml metiJén-kloriddal készített szuszpenziójához 15 perc alatt 20-30°C közötti hőmérsékleten 4,7 g 3-amino-piridin és 10,2 g trietil-amin 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk. A kapott oldatot 16 órán.keresztül körülbelül 20°C-on keverjük. A kapott termék kiválik. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, 200 ml össztérfogatú metilén-kloriddal négyszer, 200 ml össztérfogatú desztillált vízzel háromszor, 200 ml össztérfogatú vizes nátrium-hidroxid-oldattal kétszer, 200 ml össztérfogatú desztillált vízzel négyszer, 75 ml össztérfogatú acetonnal háromszor és 75 ml össztérfogatú dietil-éterrel háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20°C hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. Ily módon 13,2 g 260°C olvadáspontú terméket kapunk. A kapott terméket 110 ml forró dimetil-formanúdban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk és forrón szüljük. A szürletet 2 órán keresztül körülbelül 4°C hőmérsékleten hűtjük. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, 30 ml össztérfogatú, körülbelül 4°C hőmérsékletre hűtött dimetil-formamiddal háromszor, 75 ml össztérfogatú etanollal, háromszor és 75 ml össztérfogatú dietil-éterrel háromszor mossuk majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 C hőmérsékleten, kálium-karbonátpasztillák jelenlétében szárítjuk. Ily módon 11,6 g N(3-piri dil)- 5-(3-pi ri dil)-1 H,3 H-pírrolo( 1,2-c)tiazol-7- karboxamidot kapunk, 278 C olvadáspontú, világosdrapp színű kristályok formájában. A 7-klórformil-5-(3-piridil)-pirrolo(l,2-c)tiazol-hidrokloridot az I. példában leírtak szerint állítjuk elő. 16. példa 15 g 7-klórformil-5-(3-piridil)- lH,3H-pinolo(l ,2-c) tiazol-hidroklorid 250 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójához 15 perc alatt 20—30°C hőmérsékleten 5,5 g 3-aminometil-piridin és 10,1 g trietil-amin 100 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. A kapott oldatot 16 órán keresztül 20°C hőmérsékleten keverjük. A kapott termék kiválik. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 300 ml össztérfogatú izopropiléterrel háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20°C hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárazra pároljuk. Ily módon 11,3 g 206°C olvadáspontú nyers terméket kapunk. A terméket 160 ml forró 1-butanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk és forrón szűrjük. A szürletet 2 óra hosszat körülbelül 4°C-on hütjük. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, 100 ml össztérfogatú 1-butanollal négyszer, és 100 ml össztérfogatú dietiléterrel négyszer mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 C hőmérsékleten, kálium-karbonát pasztillák jelenlétében szárítjuk. Ily módon 9,9 g N-5-(3-metil-piridil)-3-piridil)]H,3H-pirrolo (1,2-c) tiazol-7-karboxamidot kapunk, 210°C olvadáspontú, krémszínű kristályok formájában. A 7-klórformiI-5-(3-piridil)- lH,3H-pirrolo( 1,2-c)tiazol-hidrokloridot az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő. 17. példa 7,5 g 7-klórformil-5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo(l,2-c)tiazol-hidroklorid 125 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához 20 perc alatt, 21—29°C- on 4 g 3-(trifluor-metil)-anilin és 5 g trietil-amin 50 ml metilén-kloriddal készített odatát adjuk. A kapott oldatot körülbelül 20°C-on 16 órán keresztül keverjük, majd az oldathoz 200 ml metilén-kloridot és 150 ml desztillált vizet adunk. A szerves fázisokat dekán táljuk, 300 ml össztérfogatú desztillált vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), körülbelül 50°C-on szárazra pároljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
