194238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orto-kondenzált pirrol-származék és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
t oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szüljük. A szöredéket 16 óra hosszat, kb. 4°C-on hű tjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, kétszer, összesen 50 ml, kb. 4aC-os acetonitrillel és hároiiKzor, összesen 150 ml i/oprogiléterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és kb. 20 C-on kálium-karbonát-paszÜHák jelenlétében szárítjuk. 7,9 g N-ciklopropil-5-(3-piridií)-lH,3H-pirrolo (1,2-c)tiazol-7-karboxanádot kapunk krémszínű kristályok alajában. Olvadáspontja: 184°C. A 7-klórformil-5-(3-phidil)-l H,3H-pirrolo( 1,2-c) tiazol-hidrokloridot az 1. példában leírt módon állíthatjuk elő. 8. példa 7-klórformil-5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo (1,2-c) tiazol-hidrokloridnak 200 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához 20 perc alatt, 21—30°C-on 6,2 g 1-amino-adamantán és 8,1 g trietil-amin 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 16 óra hosszat kb. 20°C-on keverjük, majd hozzáadunk 250 ml metilénkloridot és 250 ml desztillált vizet. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük, háromszor, összesen 750 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szüljük, majd 2,7 kPa nyomáson és kb. 50 C-on szárazra bepároljuk. 11,9 g terméket kapunk. Ezt a terméket 350 ml forró izoprop an ólban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szűredéket 2 óra hosszat kb. 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, háromszor, összesen 30 ml kb. 4 C-os izopropanollal és háromszor, összesen 150 ml izoprogiléterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és kb. 20 C- on kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 4,1 g N-(l-adamantil)-5-(3-piridil) -lH,3H-pirrolo (1,2-c) tiazol-7-karboxamidot kapunk őzbarna kristályok alakjában. Olvadáspontja 214°C. A 7-klórfornúl-5-(3 -pindil> 1 H,3H-pirro!o (1,2-c) tiazol-hidrokloridot az 1. példában leírt módon állíthatjuk elő. 9. példa 14,5 g 7-klórformil-5-(3-piridil) -lH,3H-pirrolo (l,2-c)-tiazol-hidrokloridnak 240 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához 15 perc alatt 19—32° C-on 8,2 g allil-aminnak 60 ml metilénkloriddal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 16 óra hosszat kb. 20°C-on keverjük, majd hozzáadunk 300 ml metilénkloridot és 300 ml desztillált vizet. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük, háromszor, összesen 900 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és kb. 50° C-on szárazra bepároljuk. 11 g terméket kapunk, amely 130°C-on olvad. Ezt a terméket 140 ml forró acetonitrilben oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szűredéket 2 óra hosszat kb. 20°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, kétszer összesen 50 ml acetonirillel és háromszor, összesen 150 ml izopropilé terre 1 mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és kb. 20°C-on kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 6,7 g N-alKI-5-(3-piridil)- lH,3H-pirrolo (1,2-c) tiazol-7-karboxamidot kapunk őzbama kristályok alakjában. Olvadáspontja: 132°C. 2 A 7-klórfornál-5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo (1,2-c) tiazol-hidrokloridot az 1. példában leírt módon állíthatjuk elő. 10. példa 15 g 7-klórformil-5-(3-piridil>lH,3H-pirrolo(l,2-c) tiazol-hidrokloridnak 300 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához 30 perc alatt 26-33°C-on 28,2 g N-fenil-piperazinnak 150 ml metilénkloriddal készült oldatát adjuk. A kapott szuszpenziót 16 óra hosszat kb. 20°C-on keverjük, majd hozzáadunk 300 ml metilénkloridot és 250 ml desztillált vizet. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük, kétszer, összesen 500 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és kb. 50°C-on szárazra bepároljuk. 22 g terméket kapunk. Ezt a terméket 180 ml forró acetonitrilben oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szüljük. A szűredéket 2 óra hosszat kb. 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, kétszer összesen 50 ml acetonitrillel és háromszor, összesen 75 ml dietiléterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és kb. 20°C-on kálium-karbonátpasztillák jelenlétében szárítjuk. 13,3 g 7-(4-fenil-lpiperazinil)-karbonil/-5-(3-piridil)-1 H,3H-pirrolo (1,2-c) tiazolt kapunk krémszínű kristályok alakjában Olvadáspontja 160°C. A 7-klórformil-5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo(l ,2-c) tiazol-hidrokloridot az 1. példában leírt módon állíthatjuk elő. 11 példa 12 g 7-klórformil-5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo(l ,2-c) tiazol-hidrokloridnak 200 ml metilénkloriddal készült szusz penziójához 15 perc alatt 24—29° C-on 11,2 g anilinnek 50 ml metilénkloriddal készült oldatát adjuk. A kapott szuszpenziót 16 óra hosszat kb. 20°C- on keverjük. Ezután a szusz penzióhoz 300 ml metilénkloridot és 200 ml desztillált vizet adunk. Az oldatlan anyagot kiszűrjük, háromszor, összesen 75 ml metilénkloriddal és háromszor, összesen 75 ml desztillált vízzel mossuk. A szüredék és a mosás anyalúgjait egyesítjük, a szerves fázist dekantáljuk, kétszer, összesen 400 ml desztillált vízzel, egyszer 200 ml 2n vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd kétszer, összesen 400 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet és szűrjük. így 625 ml klórmetános nyers oldatot kapunk, amely tartalmazza a terméket. Az előzőekben kapott oldatlan anyagot 200 ml 5n vizes nátrium-hidroxid oldatban felvesszük. A kapott olajat háromszor, összesen 750 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, háromszor, összesen 450 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet és szűrjük. A kapott klórmetános oldatot egyesítjük az előző 625 ml-nyi metilén-kloridos oldattal, majd az oldószert 2,7 kPa nyomáson és kb. 60°C-on elpárologtatjuk. 15,4 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 210 ml forró acetonitrilben oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szűredéket 2 óra hosz>zat kb. 4°C-on .hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, háromszor, összesen 30 ml, 4°C-os acetonitrillel is háromszor, összesen 75 ml izopropiléterrel mossuk, 194.218 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
