194238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orto-kondenzált pirrol-származék és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.238 2 nőit adtunk hozzá. A (XI) általános képletű karbonilvegyületeket előállíthatjuk egy (XII) általános képletű vegyületnek - R az előzőkben meghatározott és X3 halogénatom, például klór- vagy brómatom - egy előzőkben meghatározott (VII) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával. Rendszerint ecetsavanhidridben 80 és 130°C közölt reagáltatunk. A (XII) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk H. Schulz és H.Wagner: Angew. Chem. 62.105 (1950) vagy H.Hibbert.E.O. Houghton és K.A. Taylor: J.Amer. Chem. Soc., 51. 611 (1929) közleményeiben ismertetett módszerekkel. Azokat a (XI) általános képletű karbonilvegyületeket, amelyek képletében A az előzőkben meghatározott és p értéke 0, előállíthatjuk egy (XIII) általános képletű vegyület — A, R és Hét az előzőkben meghatározott — formilezésével is. A formilezést minden olyan ismert módszerrel megvalósíthatjuk, amely alkalmas pirrolgyűrű formilezésére a molekula egyéb részeinek károsítása nélkül, nevezetesen foszforilklorid és dimetil-formamid elegyével 0-20°C-on. A (XIII) általános képletű vegyületek előállíhatók egy (XIV) általános képletű sav —A, Hét és Ráz előzőkben meghatározott — ismert módon való dekarboxilezésével, például rézpor jelenlétében való melegítéssel. A (XIV) általános képletű savak előállíthatok olyan (V) általános képletű nitrilek hidrolizisével, amelyek képletében p és n értéke 0 és a többi jelkép az előzőkben meghatározott. Az (V) általános képletű nitrilek hidrolízisét megvalósíthatjuk minden olyan ismert módszerrel, amely alkalmas nitrilnek savvá való átalakítására a molekula többi részének érintése nélkül. Általában előnyös bázikus közegben magas forráspontú alkohol jelenlétében, például kálium-karbonáttal etilén-glikolban 100° C és a reakcióelegy forráspontja között hidrolizálni. Amennyiben az előzőekben leírt különböző módszerekben egyes reakcióka molekulában jelenlévő csoportokkal nem férhetők össze, nyilvánvaló, hogy ezeket a csoportokat előzetesen védőcsoportokkal kell védeni. A védőcsoportok bevitelét, majd utólagos eltávolítását bármilyen ismert módszerrel megvalósíthatjuk. Az (I) általános képletű új vegyületeket szokásos módszerekkel tisztíthatjuk, például kristályosítással, kiomatografálással vagy savas és bázikus közegben végzett fokozatos extrahálással. Az (I) általános képletű vegyületek elvileg átalakíthatók savaddíciós sóikká, savval szerves oldószerben, például alkoholban, ketonban, éterben vagy klórozott szénhidrogénben reagáltam. A képződött só adott esetben oldata bepárlása után kiválik, szűréssel vagy dekantálással különíthetők el. Az (I) általános képletű vegyületeknek és sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak és trombózisos állapotok megelőzésére és gyógyítására használhatók. A vegyületek hatásosnak bizonyultak egereknél perorálisan 100 mg/kg-nál kisebb adagban sorozatos tromboxán —A2 vizsgálatban R.J. Flower és munkatársai módszere szerint (Brit.J.Pharmacol. 74. (4) 791 P(1981). Az (I) általános képletű vegyületeknek és sóiknak gyenge toxidtásuk van LD50 értékük általában 300 -900 mg/kg perorálisan egereken. Az (I) általános képletű vegyületek szabad állapotban vagy gyógyászatiig elfogadható sóikként, azaz az alkalmazott adagban nem toxikus sóikként használhatók gyógyászati célokra. A gyógyászatiig elfogadható sókra példaként megemlíthetjük az ásványi savakkal, így sósavval, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval alkotott addíciós sókat, továbbá a szerves savakkal alkotott addídós sókat, például az acetátokat, propionátokat, szukdnátokat, benzoátokat, fumarátokat, maleátokat, metánszulfonátokat, izetionátokat, teofillin-acetátokát, szalicilátokat, fenolftalinátokat, me tű én - bisz(j3- ox onaftoát)-okat vagy ezek szubsztituált származékait. Rendkívül értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében p értéke 0 és (A) A olyan heterociklusos gyűrű, amely a pirroh gyűrűvel együtt, amelyhez kondenzálódik, 1 H,3H-pirroló(l ,2-c)tiazolgyűrűt alkot, n értéke 0, Hét jelentése 3-piridilcsoport és (1) R hidrogénatom és Y (II) általános képletű csoport, amelyben R1 hidrogénatom és R2 szubsztítuálatlan 1—4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy adamantilvagy piridil csoport vagy (2) R metilcsoport és Y aminocsoport, vagy (B) A olyan heterociklusos gyűrű, amely a pirrolgyűrűvel együtt, amelyhez kondenzálódik, 2,3-dihidro-pirrolo(2,l-b)tiazolgyűrűt alkot, R hidrogénatom, Y aminocsoport, n értéke 0 és Hét 3-piridil-csoport. Az előnyös vegyületek csoportjából különösen értékesek a következők: N-(l -adamantil)-5-(3-piridil)T H,3H-pirrolo(l ,2-c) tiazol-7-karboxamid, N-(3-klór-fenil)-5-(3-piridil)-l H,3H-pirrolo(l ,2-c) tiazol-7-karboxamid, N-benzil-5-(3-piridil)-l H,3H-pirrolo(l ,2-c)tiazol-7- karboxamid, N-izopropil-5-(3-piridil)-l H,3H-pirrolo(l ,2-c)tiazol •7-karboxamid, 6-bróm-5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo(l ,2-c)tiazol-7- karboxamid, N-(3-piri dil)-5-(3-piridil)-1 H,3H-pirrolo( 1,2-b)tiazol-7-karboxamid, N-(3-metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo(l ,2- c)-tiazol-7-karboxamid, 5-(3-piridil)-2,3-dihidro-pirrolo(2,l-b)tiazol-7-karboxamid. N-metil-5-(3-piridil)-lH,3H-pinolo(l,2-c)tiazol-7-karboxamid. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy a példák az oltalmi kört korlátoznák. 1. példa 14,6 g 7-kl<4rformil-5-(3-piridil)-lH-3H-pirrolo(l,2- :)-tiazol-hidrokloridnak 200 ml metilén-kloriddal készült szuszepnzióját vízmentes monometil-aminnal telijük, miközben a reakcióelegyet 2 óra 10 percig kb. 25°C-on tartjuk. A kapott szuszpenziót 16 óra hosszat >0°C-on keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, háromszor, összesen 90 ml metilénkloriddal mossuk és 100 ml 2n nátrium-karbonát-oldatbanszuszpendáljuk. A kristályokat kiszűrjük, ötször, összesen 250 ml desztillált vízzel és háromszor összesen 150 ml acetonnal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson kb. 20°C-on kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 11,3 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
