194238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orto-kondenzált pirrol-származék és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.238 2 terméket kapunk, amely 252°C-on olvad. Ezt a terméket 135 ml dimetil-formamidban kb. 100°C-on oldjuk A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szűredéket 1 óra hosszat 4°C-on tartjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, kétszer, összesen 20 ml dimetil-formamiddal, háromszor, összesen 150 ml acetonnal mossuk és csökkentett nyomáson kb. 20° C-on kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 9,4 g N-metil-5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo(l,2 -c)tiazol-7-karboxamidot kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja: 254 C. A 7-klórformil-5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo(l ,2-c) tiazol-hidrokloridot a következő módon állíthatjuk elő: 8,8 g 5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo(l ,2-c)tiazol-7-karbonsavnak 6,25 ml tionil-kloriddal, 0,05 ml dimetilformamiddal és 100 ml 1,2-diklór-etánr.al készült szuszpenzióját 2,5 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet kb. 20°C-ra lehűtjük, majd 2,7 kPa nyomáson és kb. 60 C-on bepároljuk. A kapott maradékot 150 ml ciklohexánban szuszgendáljuk, az oldószert 2,7 kPa nyomáson és kb. 60 C-on elpárologtatjuk. Ugyanezt a műveletet kétszer megismételjük. 10 g 7-klórfbrmil-5-(3-piridil)-pirrolo(l ,2-c)tiazol -hidrokloridot kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 220°C. Az 5-(3-piridil)lH,3H-pirrolo(l ,2-c)tiazol-7-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő: 18.7 g 5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo(l ,2-c)tiazol-7- karbonitril, 16,3 g kálium-karbonát-pasztilla és 160 ml etilénglikol elegyét 2 óra hosszat keverés közben 155°C-on melegítjük. Ezután 16 óra hosszat kb. 20° C-on keverjük, majd az oldószert 0,27 kPa nyomáson és kb. lOOtü-on elpárologtatjuk. A kapott maradékot 100 ml desztillált vízben oldjuk és a kapott oldatot 2n vizes sósavval 5 pH értékre állítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, háromszor, összesen 150 ml desztillált vízzel, majd háromszor, összesen 150 ml acetonnal mossuk, 2,7 kPa nyomáson és kb. 20°C-on kálium-karbonát jelenlétében szárítjuk. 17.7 g nyersterméket kapunk, amely 264°C-on olvad. Ezt a terméket egy másik műveletben előállított 1,3 g azonos termékkel egyesítjük, majd 650 ml 1-butanol és 150 ml di me til- formanád előzőleg kb. 115° C-ra melegített elegyében oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűijük.A szűredéket 16 óra hosszat kb. 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, kétszer, összesen 50 ml dimetil-formamiddal, háromszor, összesen 150 ml etanollal, háromszor, összesen 150 ml izopropiléténél és háromszor, összesen 150 ml dietiléterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és kb. 20°C-on kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 16,1 g terméket kapunk, amely 266°C-on olvad. A kapott terméket 250 mii desztillált vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót 2 óra hosszat kb. 20°C-on keverjük. A kivált kristályokat kiszüijük, 5-ször, összesen 150 ml desztillált vízzel, háromszor összesen 90 ml etanollal, háromszor összesen 90 ml izopropiléterrel és háromszor összesen 90 ml dietiléterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és kb. 100°C-on kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 15,5 g 5-(3-piridil)-lH,3H pirrolo(l,2-c)tiazol-7-karbonsavat kapunk krémszínű kristályok alajában, amely 266 C-ön olvad. Az 5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo(l ,2-c)tiazol-7-karbonitrilt a következő módon állíthatjuk elő: 403 g N-nikotinoil-tiazolidin-4-karbonsavnak 1350 ml 2-klór-akrilnitrilleI és 1750 ml acetsavanhidriddei készült szuszpenzióját 2 óra 40 percig 90°C-on melegítjük. Ezalatt 30 percen belül zavaros homogén fázis alakul ki, amelyet 10 perc múlva csapadékkiválás követ. Az elegyet 16 óra hosszat kb. 4°C-on tartjuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, kétszer, összesen 200 ml ecetsavanhidriddel, háromszor, összesen 300 mloacetonnal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és kb. 20°C-on kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. A kapott terméket 2400 ml 2n vizes nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendáljuk. 1,5 óra hosszat kb. 20°C-on keverjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, ötször, összesen 1250 ml desztillált vízzel, háromszor, összesen 1200 ml etanollal, háromszor, öszszesen 900 ml dietiléterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és kb. 20°C-on kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 159,7 g 5-(3-piridil)-lH,3H-pir rolo(l,2-c)tiazol-7-karbonitrilt kapunk krémszínű kristályok alakjában, amely 170°C-on olvad. Az N-nikotinoil-tiazolidin- 4-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő: 400 g tiazolidin-4-karbonsavnak és 613 g trietilaminnak 4500 ml kloroformmal készült oldatához 1 óra alatt 30—52 C-on 534 g nikotinoil-klorid-hidrokloridot adunk. A kapott oldatot 4 óra hoszat kb. 64 °C-on melegítjük. Ezután 16 óra hosszat kb. 20°C-on keveijük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük háromszor, összesen 1500 ml kloroformmal, majd háromszor összesen 1500 ml dietiléterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és kb. 20 C-on kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 403 g N-nikotinoil-tiazolidin- 4-karbonsavat kapunk fehér kristályok alakjában, amely 190°C-on olvad. 2. példa 17.5 g 7-klórformil-5-(3-piridil) -lH,3H-pirrolo (l,2-e)tiazol-hidrokloridnak 360 ml metilén-kloriddal készült szuszpenzióját 3,5 óra hosszat 17—30 C-on vízmentes etil-aminnal telítjük. A kapott oldatot 16 óra hosszat kb. 20°C-on keveijük, majd hozzáadunk 300 ml metilén-kloridot és 300 ml desztillált vizet. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük, kétszer, összesen 600 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 05 g derítőszenet, szűrjük és 2,7 kPa nyomáson és kb. 50°C-on szárazra bepároljuk. 12.5 g terméket kapunk, amely 165°C-on olvad. Ezt a terméket 100 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szűredéket 1 óra hosszat kb. 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, kétszer, összesen 10 ml, 4°C-os etanollal és háromszor 75 ml dietiléterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és kb. 20°C-on kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 8,3 g terméket kapunk, amely 176°C-on olvad. A terméket 225 ml forró acetonitrilben oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szűredéket 1 óra hoszat kb.4 °C-on hűtjük A kivált kristályokat kiszűrjük, háromszor, öszszesen 30 ml acetonitrillel és háromszor, összesen 75 ml dietüéterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és kb. 20°C-on kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 7,4 g N-etil-5- (3-piridil)-lH,3H-pirrolo(l ,2-c)tiazol-7-karboxamidot kapunk világossárga kristályok alakjában. Olvadáspontja 178°C. A 7-klórformil-5- (3-piridil>lH,3H-pirrolo(l ,2-c) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 4
