194236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spartein származékok és vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.236 2 tartalmazó reakcióelegyet további feldolgozás céljából a 2A/ példa b) bekezdése szerinti módon hig sósavval reagáltatjuk, a vizes savas fázist elválasztjuk, majd a savas oldatot nátrium-hidroxid-oldattal meglűgosítjuk 4 g nyers cím szerinti vegyiiletet kapunk, amelyet a 2A/ példa b) bekezdésében leírt módon alumíniumoxidon kromatografálunk és 1:1 arányú éter-hexán eleggyel eluálunk. A kapott tiszta 17-(4-formil-benzil) -spartein 106°C-on olvad. 4Bj példa 17-(4formil-3-metoxi-benzil)-spartein előállítása 17-(4-bróm-3-metoxi-benzil)-sparteint a 4A/ példában leírt módon előbb vízmentes tetrahidrofurában, 0°C-on, katalitikus mennyiségő tetrametil-etiléndiamin hozzáadása közben n-butil-litiummal, majd N,N- dimetil-formamiddal reagáltatunk. A 17-(4-formil-3- metoxi-benzil)-sparteint tartalmazó reakcióelegyet a 4A/ példa szerint dolgozzuk fel. A dm szerinti vegyiiletet a 2A/ példa c) bekezdésében leírt módon borkősavas sóvá alakítjuk. A kapott 17-(4-formil-3- metoxi-benzil)-spartein. 2,3-bitartarát 117—120°C- on olvad. 5. példa Rj helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása Rj helyén metoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyü létből /(ii) eljárás/ A/17-(3-hidroxi-benzil)-spartein (501. sz. vegyület) előállítása 0,017 mól 17-(3-metoxi-benzil)-spartein és 14 ml ecetsavanhidrid oldatához 30 ml 5 79^os jód-hidrogénsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd óvatosan jegesvízbe öntjük és a 2. példában leírt módon dolgozzuk fel. A cím szerinti vegyületet 62%-os kitermeléssel kapjuk, op.: 74-76 C. B/ 17-(4-hidroxi-benzil)-spartein (500. sz. vegyület) előállítása A 17-(4-metoxi-benzil)-sparteint az 5A/ példában ismertetett eljárással analóg módon kezeljük. A dm szerinti vegyületet sósavas reagáltatással az amorf 17- (4-hi droxi- benzil)-spartein-dihi dro-klori ddá alakítju k. IR-spektrum, 1615, 1595, 1510 és 1440 cm-1. 6. példa Rj helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása /(iii) eljárás/ 17-/3{l,3-dioxolan-2-il)-fenil/-spartein előállítása és átalakítása 17-(3-formil-fenil)-sparteinné a/ Az la) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,02 mól magnéziumforgácsot 50 ml vízmentes tetrahidrofuránba bemérünk és 0,2 ml 1,2-dibrómetán hozzáadásával aktiválunk. Ezután 0,02 mól 2- (3-bróm-fenil)-1,3-dioxolán 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal hígítjuk. A 3-(l J-dioxolan-2-11) -fenil-magnézium-bromidot tartalmazó reakcióelegyet a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk, b) Az a/ bekezdés szerint kapott re akcióé légy néz a 2B/ példában ismertetett eljárással analóg módon 0,01 mól 17-dehidro-spartein-perklorátot adunk és a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A képződő 17-/3-(l ,3-dioxolan-2-il)-fenil/-sparteint bázis alakjában tartalmazó reakcióelegyet a termék izolálása nélkül alakítjuk tovább. cl A kapott, 17/3-(l ,3-dioxoIan-2-il)-feniI/-sparteint tartalmazó reakcióelegyet a 3-(l ,3-dioxolan-2-il)-fenil-csportnak 3-formil-fenil-csoporttá történő átalakítása céljából híg vizes sósavval elegyítjük és a reakdóelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A képződő 17-(3-formil-fenil)-sparteint só alakjában tartalmazó vizes fázist kétszer 30 ml éterrel mossuk, a nem-bázikus komponensek elválasztása céljából. A vizes fázist híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A sójából felszabaduló 17-(3-formil-fenil) -spartein-bázist kétszer 30 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szabad 17-(3-formil-fenil)-spartein-bázist tartalmazó egyesített éteres extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,1 g nyers 17-(3-formil-fenil)-spartein marad vissza. A nyersterméket tisztítás céljából alumínium-oxid-oszlopon kromatografáljuk és dietil-éter/hexán eleggyel eluáljuk. Az eluátum bepárlása után olaj alakjában 0,8 g 17-(3-formü-fenil)-sparteint kapunk. Ezt a bázist a 2A/ példa c/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 3 ekvivalens borkősavval képezett borkősavas sóvá alakítjuk. Ásó 126—130°C-onolvad. 7. példa Tabletták készítése Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség tömegrész Hatóanyag (2. példa 218.sz. vegyület) 20 Kukoricakeményítő 30 Laktóz 55 Kolli don 25r 5 Magnézium-sztearát 2 Hidrogénezett ricinusolaj 1 Össztömeg 113 / A hatóanyagot a kukoricakeményítővel és a finoman porított laktózzal-keverőberendezésben összekeverjük. A kapott keveréket 20%-osizopropanolospoli(vinil-pirrolidon)-oldattal (Kollidon 25, gyártó cég BASF) átnedvesítjük. Szükség esetén további mennyiségű izopropanolt adunk hozzá. A nedves granulátumot 2 mm-es szitán átvisszük, 40 C°-on tálcán szárítjuk, majd 1 mm-es szitán (Frewitt-gép) átvisszük. A granulátumot a magnézium-sztearáttal és hidrogénezett ridnusolajjal összekeverjük és 113 mg súlyú, 20 mg hatóanyagtartalmú tablettákká préseljük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
