194236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spartein származékok és vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.236 2 A 2. példa szerinti eljárással előállított további (1) általános képletű vegyületeket és az előállításnál alkalmazott reakciókörülményeket a 2. táblázat tartalmazza. 2A/ példa 17 (3 metoxl-benzil)-spartein (218. sz. ve gyű let) előállítása a) 0,6 g magnéziumforgácshoz 200 ml tetrahidoruránban az la) példában ismertetett eljárással analóg módon keverés közben 3,4 ml 3-metoxi-benzil-klorid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakció beindulása után a reakcióedényt oly módon lehűtjük, hogy a belső hőmérséklet 20 és 25°C között legyen. Az adagolas befejezése után a reakeióelegyet további 30 percen át keveijük, majd a kapott, 3-metoxi-benzil-magnézium-kloridot tartalmazó reakeióelegyet a következő lépéshez felhasználjuk. b) Az a) bekezdés szerint kapott reakcióelegyhez a 2. példa szerinti eljárással analóg módon 2,6 g 17-hidroxi spartein 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakeióelegyet további két órán át 20-25T-on keverjük. A képződő 17-(3-metoxi-benzil)ősparteint tartalmazó reakcióelegyhez feldolgozás céljából 20 ml telített vizes airunónium-klorid-oldatot csepegtetünk és a reakcióterméket tartalmazó szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget kétszer 10 ml tercier butil-metiléterrel extraháljuk és az extraktumokat az előző szerves fázissal egyesítjük. A cím szerinti vegyületet bázis alakjában tartalmazó egyesített szerves fázisokat kétszer 20 ml vizes 0,5 n sósavval kirázzuk. A cím szerinti vegyület só alakjában a vizes sósavas fázisba megy át. Az egyesített vizes fázisokat híg nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk(pH8—9): ekkor a cím szerinti vegyület bázis formájában felszabadul. Az elegyet négyszer 10 ml tercier butil-metil-éterrel extraháljuk. A dm szerinti bázist tartalmazó egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers dm szerinti vegyületet 2,65 g további tisztítás céljából alumínium-oxid-oszlopos kromatografáljuk és dietil-éterrel eluáljuk. Az eluátum bepárlása után a dm szerinti vegyület lassan kristályosodó sárga olaj alakjában marad vissza, op.: 51—52°C. 2,5 g cím szerinti bázist kapunk. c) A kapott 17-(3-metoxi-benzil)-sparteint kívánt setben dihidrokloridjává alakíthatjuk. 2,4 g 17—(3-me?oxi-benzil)-sparteint 2,5 ml izopropanólban oldunk és az oldathoz keverés közben 2,1 ekvivalens klór-hidrogén izopropanolos oldatát adjuk (pl. 1,8 ml izopropanolos klór-hidrogén-oldatot adunk hozzá, amely 285 g/1 klór-hidrogén-gázt tartalmaz). Az oldatot egy éjjelen át keveijük, majd 20 ml tercier butilmetil-étert adunk hozzá és a kiváló dihidrokloridot leszűrjük és vákuumszárítószekrényben 60°C-on szárítjuk. 2 g 17-(3-metoxi-benzil)-spartein-dihidrokloridot kapunk. Op.: 230-233°C (bomlás). 2B/példa 17-(3-metoxi-benzil>spartein (218. sz. vegyület) előállítása a) 204 g magnéziumforgácsot és egy jódkristályt 50 ml vízmentes dietil-éterbe előre bemérünk, az la) példában ismertetett eljárással analóg módon. Ezután 15,6 g 3-metoxi-benzil-klorid 50 ml vízmentes díeüléterrel képezett oldatát csepegtetjük hozzá olyan sebességgel, hogy a reakdóelegy enyhe forrásban maradjon. A magnézium teljes feloldódása után a képződő 3-metoxi-benzil-magnézium-k)oridot tartalmazó reakeióelegyet a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk. b) Az a) bekezdés szerint kapott reakcióelegyhez 16,65 g 17-dehidro-spartein-perklorát 100 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatát adjuk és a reakcióelegyet a reakció teljessé válásáig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakció befejeződése után a cím szerinti vegyületet bázis formájában tartalmazó reakeióelegyet híg vizes sósavval elegyítjük. A cím szerinti vegyület sósavas sóiát oldott formában tartalmazó vizes fázist elválasztjuk és híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglűgosítjuk. A felszabaduló cint szerinti bázist a vizes fázisból négyszer 40 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers cím szerinti vegyületet a 2A/ példa b) bekezdésében leírt módon tisztítjuk és a 2A/ példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon dihidrokloriddá alakítjuk. A 17-(3-metoxi-benzil)-spartein-dihidroklorid 230—233° C-on bomlás közben olvad, kitermelés: 12,7 g. 3. példa 17-(2-piridíl)-spartein (350. sz. vegyület) előállítása /b) eljárás/ Az 1b), le) illetve ld) példa szerinti eljárással előállított 2-piridil-litiumot tartalmazó reakcióelegyhez ekvinioláros mennyiségű szilárd 17-dehidro-sparteinperklorátot adunk és szobahőmérsékletre való lassú felmelegedés közben a reakció teljessé válásáig keverjük. A kapott 17-(2-piridil-sparteint (kitermelés 42%) borkősavval reagáltatjuk. A keletkező 17-(2-piridíljspartein-bitartarát 135°C-on olvad. A 3. példa szerinti eljárással előállított további (I) általános képletű vegyületeket és a kiindulási Htiumvegyület előállításának módját a megfelelő példára való hivatkozással a 3. táblázatban közöljük. 4. példa Rj helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása a megfelelő, Rj helyén metoxicsoportot vagy brómatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületből /(i) eljárás/ 4A / példa 17-(4-formil-benzil)-spartein előállítása 0,013 mól 17-(4-bróm-benzil)-sparteint (230. sz. vegyület) 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. A rakcióelegyet —30°C-ra hűtjük és 0,026 mól n-butil-litiumot (15%-os hexános oldat) adunk hozzá. A reakeióelegyet szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a, 17-(4-litium-benzil)-sparteinf tartalmazó reakdóeíegyhez 0,04 mól N.N-dimetil-formamid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képzett oldatát adjuk és a reakeióelegyet 4 órán át állni hagyjuk. Az elegyet vízzel hígítjuk. A cím szerinti vegyületet bázis alakjában 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
