194236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spartein származékok és vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.236 2 helyén fonni)csoportot tartalmazó (I) általános képlett vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, A helyén (II) általános képletű csoportot és Rj helyén -ÇH 0(CHj)j-p képletű csoportot tartalmazó (I) általános képíéfu vegyületet savas hidrolízisnek vetjük alá. Az (i)-(iü) eljárások során is a szabad bázis vagy savaddidós só alakjában izolálhatjuk az (I) általános képletü vegyületet. A szerves fém-vegyületekkel történő reagáltatást a nedvesség (vízmentes oldószerben) és a levegő oxigénjének (inert gáz atmoszférában, pl. nitrogén vagy argon) kizárása mellett végezzük el. Inert szerves oldószerként elsősorban étereket (pl. dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt) vagy szénhidrogéneket (pl. hexánt, ciklohexánt vagy benzolt), előnyösen dietil-étert, tetrahidrofuránt, hexánt vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti a) eljárás során előbb a megfelelő (VII) általános képletű halogenidből és finomeloszlású magnéziumból a Grignard-reakdók szokásos körülmények között (III) általános képletű Grignard-reagenst készítünk (lásd: Nützel K.: Methoden zur Herstellung und Umwandlung magnesiumorganischer Verbindungen, Houben-Weyl: Methoden der organisdien Chenue 13/2a kötet, 53. oldalon kezdődő teljes közleményt). A Grignard- reagens készítéséhez szükség esetén katalizátort is alkalmazhatunk (pl. jódot vagy 1,2-dibróm-etánt). A reakciót általában szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hathatjuk végre. A reakció a (VII) általános képletű halogenid térbeli és elektron tulajdonságaitól függően 30 perc és néhány óra között játszódik le. A találmányunk szerinti b) eljárás során szerves lítium-reakcióval jutunk el a kívánt (I) általános képletű vegyülethez. A litiumtartalmú kiindulási anyagot standard módszerekkel állíthatjuk elő (Gilman H.: The Metalation Reaction With Organolithium Compounds, Organic Reactions, 8. kötet, 258. oldalon kezdődő teljes közleményt, vagy Rogriguez H.R.: Heteroatom-Facilitated Lithiations, Organic Reactions, 26. kötet, 1. oldalon kezdődő teljes közleményt) így pl. oly módon járhatunk el, hogy a reakciót lítiummal valamely alkil-litium-vegyülettel (pl. n-butillitiummal) vagy litium-amidokkal (pl. előnyösen litium-diizopropil-amiddal) végezzük el. Ismeretes, hogy nitrogéntartalmú Lewis-bázisok a litium-vegyületek reakcióképességét fokozzák, ezért szükség esetén katalizátorként pl. N,N,N’,N’tetrametil-etilén-diamint (TMEDA) vagy 1,4-diazabiciklo (2.2.2) oktánt (DABCO) adhatunk hozzá. A reakcióhőmérséklet általában —78 C és *40 C közötti érték. A rakció a (VII) általános képletű halogenid térbeli és elektron tulajdonságaitól függően 30 perc és néhány óra közötti időtartam alatt játszódik Az i) eljárás során a bromidokat vagy alkoxi-vegyü- Iettket alkil-litium-vegyületekkel (előnyösen n-butillitiummal) reagáltatjuk, majd a képződő Htium-fenilszármazékokat önmagában ismert módon (I) általános képletű űj vegyületekké alakítjuk (lásd: Narasimhan N.S., Mali R.S.: Synthesis 1983, 957. oldalon kezdődő teljes közleményt). A reakciót pl. N,N-dimetiJ-formamid segítségével végezhetjük el. A ii) eljárás során az éter-hasítást önmagában isméit módon jód-hidrogénsawal, bór-tribromiddal, bór trikloriddal vagy foszfor-pentakloriddal végezhetjük el. Előnyösen jód-hidrogénsavat alkalmazhatunk. A reakciókat normál nyomáson vagy nagyobb nyomás alatt hajthatjuk végre, előnyösen normál nyomáson dolgozhatunk. A reakcióhőmérséklet — eljárásoktól függően - általában —78 C° és +200 C° közötti érték lehet. A kapott vegyületeket szükség esetén szokásos módszerekkel tisztíthatjuk (pl. sav-bázis elválasztás vagy kromatográfiás úton). A gyógyászatilag alkalmas savaddidós sókat az (I) általános képletű bázis és gyógyászatilag alkalmas sav önmagában ismert módon végzett reagáltatása útján állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddidós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen oxigénmegtakarító, szívműködésbefolyásoló és szívritmusszabályozó hatást mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületek kedvező hatásúak és jól elviselhetők. Az (I) általános képletű új vermietek már alacsony dózisokban a szívfrekvenciát kifejezetten csökkentik és ezenkívül antiarritmiás hatást is mutatnak. Emeltet' a szív összehúzódóképességére kifejtett nemkívánatos negatív hatás rendkívül csekély. Ez azt jelenti, hogy az (I) általános képletű vegyületek esetében: szí /frekvenciacsökkentő, illetve a szív refrakciós idejét meghosszabító hatásnak a negatív inotrop mellékhatásokhoz viszonyított aránya rendkívül kedvező és e vegyületek terápiás szélessége igen nagy. A hatóanyagnak a miokardiális oxigénfelhasználásra kifejtett hatását narkotizált patkányon vizsgáljuk, Neill módszerével (Neill W.Z., Levine H.H., Wagman R.J., Gorlin R.: Circulation Research 12 (1963), 163) A aisztólás vérnyomás ésszívfrekvendá szükséges keringési adatait Buschmann és tsai módszerével határozzuk meg (Buschmann G., Schumacher W., Budden R. és Kühl U.G.: J. Cardiovasc. Pharmacol. 2(1980), 777-795). Az eredményeket az A-táblázatban tüntetjük fel. A táblázat adataiból látható, hogy a teszt-vegyületek a szívfrekvenda és szisztólás vérnyomás szorzatát csökkentik és ily módon a szív oxigén felhasználását megtakarítják. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 4
