194236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spartein származékok és vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.236 2 A— táblázat Szívfrekvendára (FRQ), szisztólás vérnyomásra (Ps) és ezek szorzatára (DP) kifejtett, hatás, narkotizált patkányon Tesztvegyület Dózis 1 pmól/kg i.v./ FRQ /I /perc/ /Agmm/ DP /Hgmm/perc x 100/ DP-változás (%) Előértékek 368 123 453 218. sz.x 6,6 254 124 312-29 Előértékek 408 124 506 _ 221. sz.x 2,6 306 121 376-26 x = dihidroklorid alakjában 20 Az (I) általános képletű új vegyületek antiarritmiás hatását kísérleti úton oly módon igazoljuk, hogy Albino Pirbright fehér tengerimalacok (testsúly 300-400 g) bal pitvarának funkcionális refrakciós idejét páros 25 elektromos ingerlése segítségével, Govier módszere alapján meghatározzuk (Govier W.C.: J. Pharmacol. Exp. Then J48 (1), (1965), 100-105.). A gyógyászatban használatos különböző kémiai szerkezetű antiarritmiás szerek a funkcionális refrakciós időt ' jq meghosszabbítják. A fenti módszer segítségével továbbá megállapítható a teszt-vegyületnek a szívizom összehúzódó erejére kifejtett hatása. Az eredményeket a B-táblázat tartalmazza. A B-táblázatban FRP 125%^-nak azt a koncentrációt tekintjük ( jimól/liter), amelynek ha- 35 tására 18 perccel a teszt-vegyület beadása után a funkcionális refrakciós idő 125%-ra meghosszabbodik. F 75% értéknek az összehúzódó erőt a kiindulási érték 75%-ára csökkentő koncentrációt tekintjük. A teszt-vegyületnek a szívfrekvenciára (FRQ) kifejtett közvetlen hatását nőstény Albio-Pirbright fehér tengerimalacok (300-400 g) spontán verő izolált jobb pitvarán határozzuk meg. A B—táblázatban FRQ 75% értékként azt a koncentrációt adjuk meg ( pmól/ liter), amelynek hatására 20 perccel a teszt-vegyület beadása után a frekvencia a kiindulási érték 75%-ára csökken. A B—táblázatban továbbá az összehúzódó erőt csökkentő és szívfrekvenciát csökkentő dózisok alapján a F 75% (FRQ 75% hányadost is megadjuk. A fenti hányadosból a teszt-vegyület terápiás szélességére (a szívfrekvenciacsökkenő hatás vonatkozásában) lehet következtetéseket levonni. A B—táblázatból látható, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek nemkívánatos negatív inotrop hatásokat gyakorlatilag nem mutatnak, ugyanakkor már nagyon alacsony koncentrációban szívfrekvendacsökkentő és antiarritmiás hatást fejtenek ki. B—táblázat Tengerimalac spontán verő jobb pitvarának frekvenciájára (FRQ), valamint tengerimalac elektromosan ingerelt bal pitvarának összehúzódó erejére (F) és funkcionális refrakciós idejére (FRP) kifejtett hatás Tesztvegyület FRQ 75% Effektiv koncentráció / pmól/l / F 75% FRP 125% Hányados F 75% FRQ 75% 218. sz.x/ 2,06 >46,4 6,24 >22,6 221. sz.x/ 0,99 >46,4 2,17 >46,8 Pentil-sparteinxx< 7,5 22,1 9,1 2,9 x = dihidroklorid'alakjában, 301 * 2,3 mól L(+)-borkősawal képezett só alakjában. 5
