194236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spartein származékok és vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.236 2 bowski: Archiv, d. Pharmazie 289, (1956), 702. oldal) farmakológiai hatásáról azonban említés sem történt. Találmányunk tárgya további eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy legalább egy (1) állalnos képletű vegyiiletet (a képletben SPARTEIN, A és n jelentése a fent megadott) vagy gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóját inert szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és galenikus formára hozzuk. A hatóanyagot pl. tabletta, drazsé, kapszula, porkeverék, granula, vizes vagy olajos szuszpenzió, emulzió, szirup vagy oldat (orális adagolásra szolgáló készítmények), kúp (rektális adagolás) vagy steril injidálható szuszpenzió vagy oldat (parenterális adagolás) formájában készíthetjük ki. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy a) az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítása esetén - a képletben SPARTEIN és n jelentése a fent megadott és A’ jelentése A jelentésével azonos, azonban hidroxil- vagy formilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot nem képviselhet —, 17-hidroxi-sparteint vagy 17-dehidro-spartein valamely savaddíciós sóját valamely (III) általános képletű Grignard-vegyülettel reagáltatjuk - a képletben A’ és n jelentése a fent megadott és Hal jelentése halogénatom, vagy b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítása esetén - a képletben SPARTEIN és n jelentése a fent megadott és A’ jelentése A jelentésével azonos, azonban hidroxil- vagy formilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot nem képviselhet, a 17-dehidro-spartein savaddíciós sóját valamely (IV) általános képletű szerves fém-vegyülettel reagáltatjuk — a képletben A’ és n jelentése a fent megadott -az a) vagy b) eljárás szerint kapott (la) általános képletű vegyületet bázis alakjában izoláljuk vagy kívánt esetben gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben (i) A helyén (II) általános képletű csoportot és Rj helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, A helyén (II) általános képletű csoportot és R, helyén 1—4 szénalomos alkoxicsoportot vagy 2- vagy 4-helyzetű brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet litium-alkil-vegyű lettel reagálitjuk és a keletkező litiumozott vegyületet dimetil-formamiddal reagáltatjuk, vagy (ii) A helyén (II) álilános képletű csoportot és R, helyén hidroxilcsoprotot irtalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, A helyén (II) általános képletű csoportot és R, helyén metoxicsoportot tartalmazó (I) álilános képletű vegyületet jód-hidrogénsawal reagáltatjuk, vagy (iii) A helyén (I) általános képletű csoportot és R, helyén formilcsoportot irtalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, A helyén (II) általános képletű csoportot és Rj helyén —ÇH—0-(CH2)2—Q képletű csoportot irtalmazó (I)5ïïalànos képletű vegyületet savval hidrolizáljuk, majd kívánt esetben egy, a fenti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sójává alakítjuk ' vagy sójából felszabadítjuk. Az a) eljárás szerint a 17-hidroxi-sparteint vagy a 17-dehidro-spartein savaddíciós sóját - előnyöse» perklorátját - valamely (III) általános képletű Grignard-vegyülettel reagáltatjuk - a képletben A', n és Hal jelentése a fent megadott. Hal előnyösen brómvagy klóratomot képvisel. Az eljárás sóin az (I) álilános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek keletkeznek - a képletben A’ és n jelentése a fent megadott. A b) eljárás szerint a 17-dehidro-spartein savaddídós sóját — előnyösen perklorátját — valamely (IV) általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatjuk — a képletben A’ és n jelentése a fent megadott. A reakcióban az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) álilános képletű vegyületek keletkeznek — a képletben A’ és n jelentése a fent megadott. A (III) és (IV) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő, valamely (VII) álilános képletű vegyületés magnézium, Ktium, illetve alkil-litium reakciója útján. Alkil-litiuinként előnyösen n-butil-litiumot alkalmazhatunk. Hal halogénatomot — előnyösen bróm- vagy klóratomot — képvisel. Az n = 1 jelentésnek megfelelő (IV) általános képletű vegyületeket a (VIII) álilános képletű vegyületekből is előállíthatjuk oly módon, hogy az aromás gyűrűhöz kapcsolódó aktivált me til csoportot erős bázissal (pl. valamely alkil-litiummal, előnyösen n-butillitiummal, vagy valamely litium-amiddal, előnyösen litium-düzopropil-amiddal) deprotonáljuk. Ilyen aktív metdcsoportot tartalmaznak pl. az A helyén 2-piridil-, 4-piridií-, 2-(4,4-dimetii-A5-oxazolino)-fenilcsoportot vagy a 2- illetve 4-helyzetben -CO-R4 csoporttal helyettesített fenilcsoportot — ahol R4 jelentése dialkilaminocsoport - tartalmazó (VIII) álilános képletű vegyületek. Az n = O jelentésnek megfelelő (IV) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a (IX) általános képletű vegyületben levő gyűrűhöz kapcsolódó aktivált hidrogénatomot valamely alkillitiummal deprotonáljuk. Aktivált hidrogénatomot irtalmaz pl. az alkoxicsoporthoz — előnyösen metoxicsoporthoz — viszonyított szomszédos helyzetben a rendcsoport vagy az a-helyzetben a furil- vagy N-alkil- pirril -re ndszer. Az ily módon előállított (I) álilános képletű vegyületet a szabad bázis vagy gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sója alakjában izolálhatjuk. Egy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben egy vagy több utólagos áilakításnak vethetünk alá: (i) A helyén (II) általános képletű csoportot és A helyén formilcsoportot tarilmazó (I) álilános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, A helyén (II) általános képletű csoportot és Rí helyén 1—4 szenatomos alkoxicsoportot vagy 2- vagy 4-helyzetfl brómatomot irtalmazó (I) álilános képletű vegyületet valamely litium-alkil-vegyülettel reagálitjuk és a kapott litumozott, vegyületet önmagában ismert módon dimetil-formamiddal kezeljük, vagy (ii) A helyén (II) általános képletű csoportot és Rí helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, A helyén (II) általános képletű csoportot ésR2 helyén metoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon jód-hidrogénsavval reagáltatjuk, vagy (iii) A helyén (II) általános képletű csoportot és Rt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
