194232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(amino-karbonil-metil)-imidazo [1,2-a] kinolin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.232 2 szerinti vegyületek EDS0 értéke0,3-30 mg/kg ip. adás esetén. Ital-konfliktus próba patkányon E próbát Vogel J.R, Beer B. és Clody D.E írta le (Psychopharmacologia 21,1—7(1971). Wistar (IFFA Credo) patkányokat használunk. Az ivóvizet a próba előtt'24 órával megvonjuk az állatoktól. A próba napján, a találmány szerinti vegyületekkel való ip. kezelés után 30 perccel minden patkányt rácsos, villamosítható fenekű, áttetsző műanyag ketrecbe (24 x 20 x 21 cm) teszünk. Az ivóvizet a ketrec egyik falából 2 cm-re benyúló, a ketrec aljától 3 cm-re elhelyezett pipetta segítségével adagoljuk. 16-90 másodpercnyi keresés után az állat megtalálja a pipettát és elkezd inni. 20 nyelvcsapás után (OMN1TECH anxiométerrel regisztrálva) a patkánynak a nyelv szintjén 0,07 mA erősségű elektromos sokkot adunk le (anxiométer által), amely me^zűnik, amikor a patkány elengedi a pipettát. Az első sokk leadását 3 perces időszak követi, mely alatt az állat minden 20 nyelvészi pás után egy sokkot kap, ez az állat ivásának megszűnéséig, vagy a 3 perc időszak végéig tart. E kísérleti körülmények között a kontroll állatok átlagosan 5—6 sokkot kapnak. Feljegyezzük a kezelt állatoknak leadott sokkok számát és Dunett-próba segítségével összehasonlítjuk a kontroll állatokéval. így meghatározzuk az EDM értéket, azaz a legkisebb hatásos dózist, amely az állat által kapott sokkok számát szignifikánsan növelő első dózisnak felel meg, összehasonlítva a kontroliokkal. Az EDM érték 3-100 mg/kg közé esik ip. adás esetén. Mesterségesen lélegeztetett kurarizált patkányok elektrokortikogrammjára gyakorolt hatás A vegyületek nyugtató vagy altató hatását a patkány elektrokortikogrammjára gyakorolt hatásuk megfigyelése útján határozzuk meg Depoortere H. (Rev. E.E.G. Neurophysiol. 10/3, 207—214(1980), és Depoortere H. és De cobért M. (J. Pharmacol. (Paris) M/2, 195-265 (1983) módszerével. A vizsgálandó vegyületeket ip. úton 1-30 mg/kg közötti, növekvő dózisokban alkalmazzuk. A vegyületek alvási jeleket váltanak ki 3-100 mg/ kg dózisban. Koster-teszt A fájdalomcsillapító hatást a Koster és munkatársai szerint leírt próbával határozzuk meg (egéren ecetsavval végzett .writhing test”, Fed. Proc. 18, 412 (1959). Éjszakán át éheztetett egereknek orálisan adjuk be a vizsgálandó vegyületet Tween 80-nal készült 1% oldat formájában, 0,2 ml per 20 g testsúly mennyiségben, 30 perc múlva ecetsavat adunk ip. úton az állatoknak karboxi-metil-cellulóz és Tween 80 elegy ével készült 0,6% oldat formájában, 10 ml/testsúly kg mennyiségben. 15 percen át feljegyezzük az öszes vonaglások számát. Meghatározzuk a kontroll csoportra vonatkoztatott védelem százalékát és grafikus úton kiszámítjuk az ED50 értéket (az állatok 50%-át megvédő dózist). A találmány szerinti vegyületek EDS0 értéke 5-50 mg/kg orális adagolás esetén. Stressz-fekély gátlási próba Senay és Levine eljárását alkalmazzuk (Proc. Soc. Exp. Bioi. 124, 1221-1223 (1967), Peptic Ulcers) 180-210 g súlyú nőstény Wistar patkányokon, melyeket 20 órán át éheztettünk és rendszertelenül csoportosítottunk. Az állatokat 20 x 5 cm méretű hengeres dobozokban immobilizáljuk, majd 2-4°C hőmérsékletű hideg szobába helyezzük őket. A vizsgálandó vegyületeket,' 10, 30 és 100 mg/kg dózisban közvetlenül az immobilizes előtt orális úton alkalmazzuk, a kontroll patkányok csak placébót kapnak. 2 óra múlva az állatokat kloroform belélegeztetése útján megöljük. A gyomrokat kiemeljük és megállapítjuk a fekélyképződés fokát. A találmány szerinti vegyületek jelentősen csökkentik a stressz-fekélyek kialakulását. E különböző próbák eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek szorongásoldó, álomhozó, altató és görcsoldó, valamint fájdalomcsillapító és fekélyellenes tulajdonságokkal rendelkeznek, a találmány szerinti vegyületek szorongásos állapotok alvászavarok és más neurológiai és pszichiátriai betegségek, éberség-zavarok kezlésére, a geriátriában különösen agy-érrendszeri károsodásoknak és agyi szklerózisnak tulajdonítható viselkedésbeli zavarok, valamint koponyasérülések okozta emlékezetkihagyások és metabolikus encefalopátiák kezelésére, valamint fájdalomcsillapításra és fekélyek kezelésére használhatók. • A találmány szerinti vegyületeket orális vagy parenterális adagolásra alkalmas bármely formában, például tabletták, drazsék, kocsonyaszerű pirulák, iható vagy befecskendezhető oldatok és hasonlók alakjában alkalmazhatjuk, megfelelő segédanyagokkal összekeverve. A napi adag 1—100 mg lehet. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás új (I) általános képletű 1 (amino-karbonil-metil) -imidazo (1,2-a)kinolin-származékok előállítására, a képletben X jelentése halogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, Rí és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilc söpört, Rí és Rj nem jelenthet egyaránt hidrogénatomot, azzal jellemezve, hogy valamely (III képletű kinolint 4-helyzetben X csoporttal helyettesített alfabróm-acetofenonnal — ahol X jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatunk melegítés közben, klórozott, szerves oldószerben, előnyösen metilén-kloridban vagy etilidén-kloridban, a kapott (III) általános képletű kvaterner vegyületet ammónium-acetát jelenlétében, szerves savban, előnyösen ecetsavban vagy propionsavban ciklizáljuk 90 C hőmérsékleten, a kapott (IV) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, előnyösen ecetsavban 80 C-on glioxilsawal reagáltatjuk és a kapott (V) általános képletű alfa-hidroxisavat piridin jelenlétében ecetsavanhidriddel acetilezzük, majd ln situ előállított imidazolid-származékon keresztül alfa-acetil-oxi-acetamiddá alakítjuk át, ezután a kapott (VI) általános képletű vegyületet (VII) általános képletű alfa-hidroxi-acetamiddá dezacetilezzük etanolban, kálium-karbonát segítségével, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet klórozott, szerves oldószerben, előnyösen metilén-kloridban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
