194232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(amino-karbonil-metil)-imidazo [1,2-a] kinolin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.232 2 211 °C. 1.5 Nine til-2- (4-metil-fenil)-4,5 -dihidro-imidazo (1,2-a) kinolin-l-acetamid 4.0 g (11,5 millimól) fenti alfa-hidroxi-acetamidot 125 ml me tűén kloridban 25 ml S0Cl2-dal kezelünk éjszakán át, környezeti hőmérsékleten. Az illlékony maradékokat lepároljtik. (VIII) általános képlet körébe tartozó, cím szerinti alfa-klór-acetamid-hidrokloridot kapunk. Az utóbbi vegyület 100 g-ját (11,5 millimól) 150 ml metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot 5,3 ?(34,5 millimól) RongaliteR-tal (hidroxi-metánszulinsav nátriumsója) kezeljük környezeti hőmérsékleten, 24 órán át. A reakció lezajlása után a keveréket leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson lepároljuk és a lepárlási maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kezeljük. Vízzel többször átmossuk majd a szilárd maradékot leszügük és megszárítjuk. A nyers keveréket kromatográfiával tisztítjuk, majd acetonitrilből átkristályosítjuk és 1,65 g (I) általános képlet körébe tartozó cím szerinti terméket kapunk (az (I) általános képletben Rj = CH3.R2 = H, és X = -CH3). Olvadáspont: 226--228°C. 2. példa N,N-dimetil-2- (4-metil-fenil)-4,5-dihídro-imidazo(1,2-a)kinolin-l-acetamid 2.1 alfa-hidroxi-N,N-dimetil -2-(4-metil-fenil)-4,5- dihidro-imdaizo (1,2-a)kinolin-l-acetamid 2.1.1. Az 1.4.1. művelet szerint kapott alfa-acetil-oxisav 16,5 g-ját (49 millimól) 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban 9,5 g (58,5 millimól) karbonil-diimidazollal reagáltatjuk. A gázképződés megszűnése után az oldatot 1 órán át 50 C-on tartjuk, majd lehűtjük és fölös mennyiségű száraz, gáznemű dimetil-aminnal kezeljük. A keveréket néhány óráig keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot vizes nátriunvhidrogén-karbonát-oldattal kezeljük és az alfa-acetil-oxi-amidot metilén-kloriddal vonjuk ki. Szilikagél-kromatográfiával való tisztítás után olajat kapunk. 2.1 2. A fentebb kapott olajat 100 ml metanolban oldott 45 g kálium-karbonát tál kezeljük környezeti hőmérsékleten, 40 órán át. A víz és metanol lepárlása után a maradékhoz vizet ésmetilén-kloridot adunk. A szerves fázist dekantáljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk cs szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék olajat éterből kristályosítjuk és 9,8 g (VII) képlet körébe tartozó, cím szerinti alfa-hidroxi-amidot kapunk. Olvadáspont: 169—170°C. 2.2 N.N-dimetil-2- (4-metil-feniJ)- 4,5-dihidro-imidazo (1,2-a)-kinolin-l-aceta mid 3 g (1J ,5 millimól) (VII) képlet körébe tartozó alfa-hidroxi-acetamidot 125 ml metilén-kloridban 25 ml szulfinil-(di)kloriddal kezelünk éjszakán át, környezeti hőmérsékleten. Az oldószer és a szulfinil(di) kJorid felesleg lepárlása után nyers alfa-klór-acetamidol kapunk, melyet 150 ml metilén-kloridban oldunk Az oldatot környezeti hőménékleten, 24 órán át 5,3 g (34.5 millimól) Rongalite®tal kezeljük Á reakció lezajlása után a szusz penziót átszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük. Az oldhatatlan szilárd anyagot metilén-kloriddal extraháljuk és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Etil-acetátból átkristályosíjuk, 19 g (I) képlet körébe tartozó, cím szerinti acetamidot kapunk, az (I) általános képletben Rt » -CH», R2 = -CH3. X = -CH3. Olvadáspont: 206-207°C. Táblázat (I) általános képlet Vegyület Y X Rí R2 Op.(°C) 1 H 4-CH3 H-ch3 226-8 2. H 4—CH3 ch3-ch3 206-7 3, H 4-Cl H ch3 236-7 4. H 4 -Cl-ch3-ch3 193-4 5. H 4—SCH3 H-ch3 245-7 A találmány szerinti vegyületekkel elvégzett farmakológiái próbák a vegyületek terápiás hatékonyságát igazolják. Cardiazol®-lal indukált klónusos rángások antagonizálása egéren A próbát Goodman és munkatársai (J. Pharm. Exp Ther. 108, 168-176) szerint hajtjuk végre. Az egerek a vizsgálandó vegyületeket, vagy csakold ószert kapnak 30 perccel (ip.) 35 mg/kg Cardiazol® ,v injekciója után. Ezután az állatokat 1 órán át megfigyelés alatt tartjuk és minden csoportnál feljegyezzük a klónusos rángásokat mutató egerek százalékát (100% klónusos rángás és 10—20% tónusos rángás a kontrol] állatoknál). Minden dózisra kiszámítjuk a kontroll állatokhoz viszonyított védelem százalékát, aminek alapján meghatározható az EDS0 érték, vagyis az a dózis, amely az állatok 50%-át megvédi a Cardiazol® görcsképző hatásától. A találmány szerinti vegyületek ED50 értéke 0,01-30 mg/kg ip. adás és 0,1-30 mg/kg orális adás esetén. ,,Betemetési” próba egéren („Burying test”) E próbát Pinel J.P.J., Treit D., Ládák F. és McLennan A. J. szerint hajtjuk végre (Animal learning and behavior 8, 447-451 (1980). Idegen testek jelenléte az állatok megszokott környezetében ellenérzést kiváltó szituáció, melyre az állatok úgy reagálnak, hogy a támadás tárgyát (üveggolyó) a ketrec fűrészporába ássák be. Szorongásoldó szerek hatására csökken az idegen test jelenléte által okozott rettegés: az állatok kevesebbet temetnek be. Megállapítjuk tehát a betemetetlenű] maradt golyók számát. CDI törzsű (Charles River) hím patkányoknak a 25 üveggolyót tartalmazó ketrecekbe való betételük előtt 30 perccel (ip.) vagy 60 perccel (p.o.) adjuk be a vizsgálandó vegyületeket. 30 perc múlva megszámoljuk a betemetetten golyókat. Kiszámítjuk a kezelt és a kontroll állatok közötti százalékot. Így meghatározzuk az ED50 értéket (509^os effektiv dózis), azaz a vegyület-dózist mg/kg-ban, amely a kezelt állatoknál felére csökkenti a betemetett golyók számát, összehasonlítva a kontroliokkal. A találmány 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
