194232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(amino-karbonil-metil)-imidazo [1,2-a] kinolin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.232 2 A találmány tárgya eljárás új (1) általános képlett! 1 (amino karbonil-metil)- imidazo ( 1,2-a) kinotn-származékok - a képletben X jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1 4 szénatomos alkil-tio-csoport, R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R, és R2 egyidejűleg nem jelenthet hidrogénatomot és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Előnyben részesítjük azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyekben X jelentése klóratom, metil- vagy metil-tio-csoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rí és R2 egyaránt nem jelenthet hidrogénatomot. A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Először egy (II) képletű kinolint 4-helyzetben X csoporttal helyettesített alfa-bróm-acetofenonnal — X jelentése a fentiekben megadott — reagáltatunk. A reakciót melegítés közben klórozott, szerves oldószerben, előnyösen metilén-kloridban vagy 1,2- diklór-etánban hajtjuk végre. (III) általános képletű kvaterner vegyületet kapunk, melyet 90°C hőmérsékelten, ammónium-acetát jelenlétében, szerves oldószerben, mint ecet- vagy propionsavban ciklizálva a (IV) általános képletű vegyülethez jutunk. A (IV) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, mint ecetsavban, 80 C-on glioxílsawal reagáltatjuk. A kapott (V) általános képletű hidroxi-savat ecetsavanhidrid segítségével piridin jelenlétében acetilezzük, majd in situ előállított imidazolid-származékon keresztül (VI) általános képletű alfa-acetoxi-acetamiddá dezacetilezzük, etanolban kálium-karbonáttal való kezelés útján. A (VII) általános képletű vegyületet szulfinil-(di) kloriddal (SOCl2) reagáltatjuk klórozott, szerves oldószerben, mint diklór-metánban, majd a kapott (Vili) általános képletű vegyületet metilén-kloridban Rongalite® (hidroxi-metánszulfinsav nátriumsója) segítségével (I) általános képletű vegyületté redukáljuk. A (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületekben X, Rj és R2 jelentése a fentiekben megadott. A következő példák bemutatják a találmányt. A nikroelemzések és az IR (infravörös) és NMR (mágneses magrezonancia) spektrumok alátámasztják az (I) általános képletű vegyületek szerkezetét. 1. példa N-metiI-2- (4-metil-fenil) -4,5-dihidro-imidazo (1,2-a)kinolin-l-acetamid J.J 1 -/2-(4- me til -fenil)- 2-oxo-etil/-kinolinium-bromid 110 g (0,516 mól) alfa-brónvp-metil-acetofenont és 61 ml (0,516 mól) kinolint 500 ml metilén-kloridban odtunk. Az oldatot visszafolyatás közben 1 órán át forraljuk, majd 300 ml éterrel hígítjuk és lehűtjük. A csapadék leszűrése és szárítása után 10 gsárga szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 220-221 C. 1.2 2-(4-metil-fenil) -4,5-dihidro-inudazo (1,2-a) kinolin A fenti 1.1 eljárás szerint kapott kvaterner sót (0,05 mól) és 25 g ammónium-acetátot 50 ml ecetsavval összekeveijük. A szuszpenziót 3 órán át 90°C- on melegítjük, majd lehűtjük és 200 ml vízzel hígítjuk. A képződött barna csapadékot leszűrjük, és vizet és metilén-kloridot adunk hozzá. A kétfázisú keverékhez pH 8-ig fölös mennyiségű 1 n nátrium-hidroxidoldatot adunk, a szerves fázist dekán táljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot pentánból átkristályosítjuk és 12,4 g (IV) képlet köxöbe tartozó 2-(4-metil-fenil) -4,5-dihidro-imidazo (1,2-a) kinolint kapunk. Olvadáspont: 91-92°C (bomlás). 12> alfa-hidroxi-2- (4-metil-fenil)-4,5 -dihidro-imidazo (1,2-a)kinolin-1 -ecetsav. Az 1.2 példa szerint kapott 4,5-dihidro -imidazo (1,2-a)kinolin (29 g, 0,112‘mól), 16,3 g (0,225 mólj glioxilsav és 550 ml ecetsav keverékét 6 órán át 80 C-on melegítjük. Az oldatot csökkentett nyonráson bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk. A kikristályodott savat leszűrjük, vízzel, majd tetrahidrofuránnal és éterrel mossuk, vákuumban megszárítjuk és 33 g (V) képlet körébe tartozó cím szerinti alfa-hidroxisavat kapunk. Olvadáspont: 1 78-181°C (bomlás). 1.4 alfa-hidroxi-N-metil-2- (4-metil-fenil)-4,5-dihid ro-imidazo (1,2-a)kinolin-l -acetamid 1.4.1.16.5 g (0,049 mól) alfa-hidroxisavat piridin és ecetsavanhidrid 1:1 elegyében (300 ml) oldunk. A keveréket éjszakán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A lepárlási maradékot éterből átkristályosítjuk. A kapott 16.5 g terméket közvetlenül használjuk a következő műveletben. 1.4.2.16.5 g (0,045 mól) fentebb kapott alfa-acetiloxi-savat és 9,5 g (58 millimól) karbonil-diimidazolt 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban reagáltatunk. A gázképződés megszűnése után az oldatot 1 órán át 50 C-on tartjuk, majd lehűtjük és fölös mennyiségű gázalakú száraz metil-anúnnal kezeljük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vizet és metilén-kloridot adunk és kálium-karbonáttal kezeljük. A keveréket 3 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd dekantáljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, átszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott keveréket szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk és éterből kristályosítjuk 9,8 g (VI) képlet körébe tartozó alfa-acetil-oxi-acetamidot kapunk, melyet további tisztítás nélkül dezacetilezünk. 1.4.3. A fentebb kapott alfa-acetíl-oxi-acetamidot 100 ntl 507r-os vizes metanolban oldott 25 g kálium-karbonáttal kezeljük és éjszakán át keverjük. Az oldatot bepároljuk, a szilárd maradékhoz vizet adunk, átszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és éterrel való mœàs után megszárítjuk, 8,9 g (VII) képlet körébe tartozó cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 209-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
