194231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(acil-amino-metil)-imidazo(1,2-a)kinolin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2 1 A találmány Bzerinti vegyületek ED50-értéke 0,3-30 nig/kgip. jidás esetén. ! Ital-konfliktus órába patkányon E próbát Vogel J.R., Beer B. és Clody D.E. írta le (Psychopharmacologia 21, 1—7 (1971). Wistar (IFFA Credo) patkányokat használunk. Az ivóvizet a próba előtt 24 órával megvonjuk az állatoktól. A próba napján, a találmány szerinti vegyületekkel való ip. kezelés után 30 perccel minden patkányt rácsos, villamosítható fenekű, áttetsző műanyag ketrecbe (24x20x21 cm) teszünk. Az ivóvizet a ketrec egyik falából 2 cm-re benyúló, a ketrec aljától 3 cm-re elhelyezett pipetta segítségével adagoljuk. 16—90 másodperces keresés után az állat megtalálja a pipettát és inni kezd. 20 nyelvcsapás után (OMNITECH anxiométerrel regisztrálva) a patkánynak a nyelv szintjén 0,07 mA erősségű elektromos sokkot adunk le (anxiométer által), amely megszűnik, amikor a patkány elengedi a pipettát. Az első sokk leadását 3 perces időszak követi, mely alatt az állat minden 20 nyelvcsapás után egy sokkot kap, ez az állat ivásának megszűnéséig, vagy a 3 perces időszak végéig tart. E kísérleti körülmények között a kontroll állatok átlagosan 3—6 sokkot lápnak. Feljegyezzük a kezelt állatoknak leadott sokkok számát és Dunett-próba segítségével összehasonlítjuk a kontroll állatokéval. így meghatározzuk az EDM-értéket, azaz a legkisebb hatásos dózist, amely az állat által kapott sokkok számát szignifikánsan növelő első dózisnak felel meg. összehasonlítva a kontroliokkal. Az EDM-érték 3-100 mg/kg közé esik ip. adás esetén. Mesterségesen lélegeztetett kurarizált patkányok elketrokortikogrammjára kifejtett hatás A vegyületek nyugtató vagy altató hatását a patkány elektrokortikogrammjára gyakorolt hatásuk megfigyelése útján határozzuk meg Depoortere H. (Rev. E.E.G. Neurophysiol. 10/3, 207-214(1980) és Depoortere H. és Decobert M. (J.Pharmacol. (Paris) 14/2, 195-265 (1983) módszerével. A vizsgálandó vegyületeket ip. úton 1—30 mg közötti, növekvő dózisokban alkalmazzuk. A vegyületek alvási jeleket váltanak ki 3—100 mg/ kg dózisban. Kos ter-teszt A fájdalomcsillapító hatást a Koster és munkatársai által leírt próbával határozzuk meg (egéren ecetsawal végzett „writhing test”, Fed. Proc. 18, 412 (1959). Éjszakán át éheztetett egereknek orálisan adjuk be a vizsgálandó vegyületet Tween 80-nal készült 1%-os oldat formájában, 0,2 ml per 20 g testsúly mennyiségben, 30 perc múlva ecetsavat adunk ip. úton az állatoknak karboxi-metil-cellulóz és Tween 80 elegy ével készült 0,6%-os oldat formájában, 10 ml/testsúly-kg mennyiségben. 15 percen át feljegyezzük az összes vonaglások számát. Meghatározzuk a kontroll csoportra vonatkoztatott védelem százalékát és grafikus úton kiszámítjuk az ED50-értéke (az állatok 50%-át megvédő dózist). A találmány szerinti vegyületek ED50-értéke 5-50 mg/kg orális adagolás esetén. Stressz-fekély gátlási próba Senay és Levine eljárást alkalmazzuk (Proc. Soc. Exp. Bioi. 124, 1221-1223 (1967), Peptic Ulcéra) 180—200 g súlyú nőstény Wistar patkányokon, melyeket 20 órán át éheztettünk és rendszertelenül csoportosítottunk. Az állatokat 20x5 cm méretű hengeres dobozokban immobilizáljuk, majd 2—4°C hőmérsékletű hideg szobába helyezzük őket. A vizsgálandó vegyületeket 10, 30 és 100 mg/kg dózisban közvetlenül az immobilizálás előtt orális úton alkalmazzuk, a kontroll patkányok csak placebót kapnak. 2 óra múlva az állatokat kloroform belélegeztetése útján megöljük. A gyomrokat kiemeljük és megállapítjuk a fekélyképződés fokát. A találmány szerinti vegyületek jelentősen csökkentik a stressz-fekélyek kialakulását. E különböző próbák eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek szorongásoldó, álomhozó, altató és görcsoldó, valamint fájdalomcsillapító és fekély-gátló tulajdonságokkal rendelkeznek, a találmány szerinti vegyületek szorongásos állapotok, alvás-zavarok és más neurológiai és pszichiátriai betegségek, éberség-zavarok kezelésére, a geriátriában különösen agy-érrendszeri károsodásoknak és agyi szklerózisnak tulajdonítható magatartásbeli zavarok, valamint koponyasérülések okozta emlékezetkihagyások és metabolikus encefalopátiák kezelésére, továbbá fájdalomcsillapításra és fekélyek kezelésére használhatók. A találmány szerinti vegyületeket orális vagy parenterális adagolásra alkalmas bármely formában, például tabletták, drazsék, kocsonyaszerű pirulák, iható vagy befecskendezhető oldatok és hasonlók alakjában alkalmazhatjuk, megfelelő segédanyagokkal összekeverve. A napi adag 1 — 100 mg lehet. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás új (I) általános képletű l-(acil-amino-metil)-imidazo (1,2-a) alkinolin-származékok előállítására, a képletben A és B jelentése hidrogénatom, vagy együtt szén-szén kötést képeznek, X jelentése halogénatom vagy 1—4 szénatomos allai-, 1—4 szénatomos alkil-tio-, metil-szulfonil- vagy nitrocsoport, Rt jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport —, azzal jellemezve, hogy egy (II) képletű kinolint 4-es helyzetben X csoporttal helyettesített alfa-brómacetofenonnal reagáltatunk melegítés közben, klórozott, szerves oldószerben, előnyösen diklór-metánban vagy 1,2-diklór-etánban, a kapott (III) általános képletű vegyületet melegítés közben ciklizáljuk — ammónium-acetát jelenlétében, szerves oldószerben, előnyösen ecetsavban vagy propionsavban, 90°C hőmérsékleten, így olyan (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A és B jelentése hidrogénatom, vagy — ammónium-acetát és vas(IlI)-klorid jelenlétében, szerves oldószerben, előnyösen ecetsavban vagy propionsavban, 120-140°C hőmérsékleten és így olyan (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A és B'együtt szén-szén kötést képez, a kapott (IV) általános képle-194.231 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
