194230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-/2-tienil/-imidazol /4,5-c/piridin-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására
1 194 230 2 enmlgeálószereket, vagy az ozmotikus nyomás változtatására sókat - tartalmazhatnak. Különösen előnyösen adagolhatók egyéb, terápiásán értékes egyéb anyagokkal kombinálva. A következő példák kapcsán közelebbről Is megvilágítjuk a találmányunk szerinti megoldást: ]. példa 2-(3-Metoxi-5-metiltio-2-tienil)-lH-lmidazo[4,5-c]-plridln 4,0 g (19,6o mmól) 3-metoxj-5-metiltio-2-tiofén-karbonsavat 0°C-on 40 ml tionfl-klorjdba keverünk, 20 percig utánakeverjük és az oldószer feleslegét szobahőmérsékleten vákuumban ledesztilláljuk. A nyers savkloridot (4,3 g, olvadáspont = 98- 101°C, dllzopropiléterből) 25 ml vízmentes benzolban oldjuk és az oldatot 20°C-on 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,1 g (19,6 mmól) 3,4-diamino-pIridln 14 ml vízmentes piridlnnel készített oldatának és 10 ml trietil-amin keverékéhez. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 90 percig keverjük, erősen bepároljuk, 50 ml vízzel hígítjuk, 2 n hidrogén-klorid-oldattal pH=4-re megsavanyítjuk, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal 7-es pH-értékre állítjuk be és összesen 200 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és 50 ml térfogatra bepároljuk. A visszamaradó oldatba 30°C alatti hőmérsékleten telítésig hidrogén-klorid-gázt vezetünk, majd 250 ml vízmentes dietil-éterrel elegyítjük. A levált olajtól dekantálással elkülönítjük az étert, az olajat 100- 100 ml vízmentes éterrel még kétszer mossuk és vákuumban eltávolítjuk a maradék étert. Az amidok keverékét 50 ml vízmentes piridinben szuszpendáljuk és keverés közben, 20°C-on, 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 5,76 g (37,6 mmól) foszfor-triklorfd-oxidot. Ezt követően szobahőmérsékleten még 90 percig keverjük, majd erősen bepároljuk és a maradékot 50 ml telített nátrium-karbonát-oldat és 50 ml etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist 40-40 ml etil-acefáttal még kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (2,8 g) 150 ml metanolban felvesszük, feleslegben alkalmazott metanolos sósavval elegyítjük, aktív szén hozzáadása után forrón szűrjük, az oldatot körülbelül 50 mi re bepároljuk, lehűtjük és a kivált sárga hidrokloridot leszívatjuk, kevés hideg metanollá mossuk és végül vákuumban szárítjuk (1,6 g). A szabad bázis előállítása céljából a hidroklorid 1,6 g-ját (5,10 mmólját) 12 ml metanolban szuszpendáljuk, feleslegben alkalmazott vizes ammónium-hldroxid-oldattal elegyítjük és 40 ml/víz hozzáadásával kicsapjuk. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 60°C-on 20 mbar nyomáson szárítjuk. Kitermelés: 1,27 g. Olvadáspont: 165-167°C (2-butanon/EtaO = 3:1) 2. példa 2-(3-Metoxl-5-metilszulflnil-2-tienfl)-lH-imidazo[4,5-c]-plridin 0,50 g (1,80 mmól) 2-(3-metoxl-5-metfltío-2- -tienll)-lH-imldazo[4,5-c]plridint 30 ml kloroformban oldunk, az oldatot — 10°C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 10 perc alatt, keverés közben, hozzácsepégtetjük 0,40 g (1,98 mmól) 85%-os klór-perbenzoesav 10 ml kloroformmal készített oldatát. -10°C-on további 10 percig keverjük, 8-8 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 0,46 g (87%). Olvadáspont: 235X (metanol). 3. példa 2-(3-Metoxi-5-metilszulflnll-2-tienil)-lH-imidazo[4,5-c]piridln 0,50 g (1,80 mmól) 2-(3-metoxi-5-metiltio-2- tienil)-lH-imidazof4^5-c]piridint 15 ml jégecettel felvesszük és 5-10°C-on lassan elegyítjük 219 mg (1,93 mmól) 30%-os hidrogén-perordddal, ekkor átlátszó oldat keletkezik. Ezután szobahőmérsékleten még 25 perdg keverjük. Ezt követően erősen bepároljuk, 100 ml vízzel meghígítjuk, nátríum-hidrogén-karbonáttal pH=7 értékre állítjuk be és 20-20 ml kloroformmal háromszor kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,40 g (76%). Olvadáspont: 233—235°C (metanol). 4. példa 2-(3 -Metoxi-5 -metil-tio-2 -tienil)-1 H-imidazo[4,5 -c ]-piridin -hidroklorid 1,0 g (3,6 mmól) 2-(3-metoxi-5-metiltio-2-tienil-lH-imÍdazo[4,5-c]piridint 25 ml metanolban szuszpendálunk és a szuszpenziót 7 ml 1 n metanolos hidrogén-kloriddal elegyítjük. Vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,04 g (92%). Olvadáspont: 234—236°C bomlik; (metanol). 5. példa 2-(3-Metoxi-5-metilszulflnil-2-tienil)-lH--imidazo[4,5-c]piridin-hidroklorid 0. 4 g (1,36 mmóD 2-(3-metoxi-5-metilszulflnil-2-tIenfl-lH-imidazo[4,5-c]piridint 13 ml metanolban szuszpendálunk és a szuszpenziót 3 ml 1 n metanolos hidrogén-kloriddal elegyítjük. Ezután szárazra pároljuk és a maradékot metanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,37 g (83%). Olvadáspont: 204-207°C (metanol/aceton). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű új 2-(2-tienfl)-imidazo[4,5-c]piridin-származékok - a képletben R1 jelentése rövidszénláncű alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom és n értéke 0 vagy 1 -, valamint az (l) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg alkalmazható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű tiofénkarbonsav-származékot - ahol R1 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy ennek egy sóját valamilyen szervetlen savkloriddal reagáltatva (III) általános képletű tiofénkarbonsavkloríddá - ebben a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott — alakítunk át, ezt a vegyületet egy (IV) általános képletű diamino-plridinnel — a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ŐO 4
