194226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-4-oxonaftiridin-származékok, sóik és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

194 226

2

4. példa

2,0 g etîl-6-fluor-l,4-<HhJdro-l-(4-metoxl-2-metfl-fenil)-7-(4-metil-l-pierazínil)-4-oxo-l ,8-naftiridin-3- -karboxilâtot 5 ml 47%-os hidrogén-bromldban oldunk, és a kapott oldatot 2 órán át 120-125°C- on tartjuk. A reakdóelegy pH-ját 10%-os vizes nátrium-hidroxld-oldattal 13-ra, majd ecetsawal 6,5-re állítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml vízzel mossuk, így 1,8 g 6-fluor-l ,4-dihidro-l-(4-hidroxi-2-metíl-fenÍl)-7-{4-metil-l -piperazinfl)-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amely 280°C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.

IR (KBr) cm'1 : nüro 1725, 1700 (váll)

NMR (TFA-d,) delta: 2,08 (3H, s); 3,12 (3H, s);

2,88-5,12 (8H, m); 6,93-7,62 (3H, m); 9,25

(1H, s); 9,43 (1H, d, J = 13 Hz).

Hasonló módon állítjuk elő a 8. táblázatban bemutatott vegyületeket.

8. Táblázat

Ve

çyület

Fizikai

àïïiïïïïok

R3

Rs

Olvadáspont

Cc)

IR (KBr)

cm'1 : uc=0

G-143-146

1725,

1710

//

m/ 'i

\_1

>280

1710

n

/—\

N«N H>280

1710

n

/—\

ft» v~

>280

1730

H

n-PrK »>280

1725

n

/“A

i-Pr* M\_/

>280

1715

H

r*\

HO~H V\—/

200-205

1720,

1705

it

« S—\ /V* MV--/

>280

1725

o

■

*•» HV_/

245-250

(bomlik)

1725, 1700 (sh)

éT

u

>280

1725,

1690

V

1 r

• -TV

220-224

1725,

1710

j

i «

/~\

HmH HJ

>280

1730, 1710 (sh)

r

am

n

>280

1730

ti

f~\

W NV—/

>255

1725

/--\

Nft» ■\_t.

251-252

1720

;

mm

n

>280

1725 (sh), 1700

8. táblázat tolytatása

//

228-230

1730,

OB

1700 (sh)

&/~\ K*_t*-275

1720

10

15

20

25

30

35

40

45

5. példa

0,40 g etil-6-fluor-l ,4-dihidro-l (4-metoxi-fenÜ)-7-(TpirrolidinH)-4-oxo-l,8-naftirldln-3-karboxilátot 10 ml 47%-os hidrogén-bromidban oldunk, és a kapott oldatot 2 órán át 120-125°C-on tartjuk. A reakclóelegy pH-ját 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 13-ra, majd ecetsavval 6,5-re állítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, és 4 ml vízzel mossuk, így 0,30 g 6-fluor-l ,4-dihldro-l -(4-hidroxi-fenfl)-7-(l -pl rrolidinil-4-oxo-1,8-naftlrid]n-3-karbonsavat kapunk, amely 263-265°C-on olvad.

IR (KBr) cm'1 : nüm 1725,1705

NMR (TFA-dO déVta: 1,54-2,40 (4H, m); 3,14—

4,14 (4H, m); 6,95-7,96 (4H, m); 8,09 (1H, d,

J 12Hz);9,14(lH,s).

Hasonlóképpen állítjuk elő a 6-fluor-1,4-díhidro-1 (4-hldroxl-fenil)-7-(3-hidroxi-l -plrrolidinil)-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat, amely 180—183°-on olvad.

IR (KBr) cm'1 : nüco 1725,1705

6. példa

0,1 g etil-7-(4-acetil-l-p3perazlnll)-6-fluor-l-(4- -fluor-fenfl)-l ,4-dlhidro-4-oxo-l ,8-naftíridin-3-karboxlláthoz 2 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 2 ml etanolt adunk, és a kapott oldatot 10 percig 40-50°C-on tartjuk. Ezután a reakdóelegy pH-ját ecetsavval 6,5-re állítjuk, és két alkalommal 5-5 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egymást követően 5 ml vízzel és 5 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kristályos anyagot 2 ml dietjQ-éterrel mossuk, így 0,08 g 7-(4-acctil-l-piperazinil)-6-fluor-l-(4-fluor-fenjl)-l,4-dihldro-4- -oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amely 280°nál magasabb hőmérsékleten olvad.

IR (KBr) cm'1 : nü^n 1730

NMR (d$-DMSO) adta: 2,05 (3H, s); 3,57 (8H, bs);

7,13-7,80 (4H, m); 8,13 (1H, d, J = 13 Hz);

8,70 (lH,s).

Hasonló módon állítjuk elő a 9. táblázatban felsorolt vegyületeket.

9. Táblázat

50

'.Xr'/

55

60

Vég

/ület

Fizikai állandók

R1

Olvadáspont

(°C)

ÍR (KBr)

cm 1•uc=0

mmft VV_/

277-280

1720

(O) - •

ti

282-290

1725,

1700 (sh)__

10