194226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-4-oxonaftiridin-származékok, sóik és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 226 2 1. táblázat (folytatás) !> i K 1 CMj-C» 'X> t>■ 11 12 13 14 15 0.2 <0.05 <0.05 0.2 0.2 0.39 <0.05 0.1 0.2 0.2 0.2 <0.05 0.1 0.1 0.2 0.39 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 0.1 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 0.1 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 6.25 0.2 0.2 0.78 1.56 0.2 <0.05 <0.05 0.1 0.1 12.5 0.2 0.2 1.56 1.56 3.13 0.1 0.1 0.39 0.39 2. Akut toxicitás Az LDS0 értékek, amelyeket az 5., 6. és 12. vegyületet egereknek, intravénásán való beadása útján határoztunk meg, 200 mg/kg vagy nagyobbak voltak. (ICR törzs, hint, testsúly: 18-24 g). Ha a találmány szerinti vegyilletet gyógyszerként alkalmazzuk, akkor a gyógyászati készítményekben általában használt hordozókkal elegyítjük, és a szokásos módon tablettákká, kapszulákká, porokká, szirupokká, granulákká, kúpokká, kenőcsökké, injekciókká és hasonlókká alakítjuk. Az adagolás módja, a dózis és a beadás száma nyilvánvalóan a beteg tüneteitől függően változhat, és általában orálisan vagy parenterálisan (például injekció vagy cseppek formájában vagy végbélen keresztül) adjuk be, felnőtt esetében 0,1 és 100 mg/kg/nap mennyiségben, egy több részletben. A találmányt részleteiben a következő példákban mutatjuk be. A példákban használt jelölések a következők: Me: metil-csoport, Et: etjlcsoport, n-Pr: n-propűcsoport, i-Pr: izopropŰcsoport, Ac: acetilcsoport, : allilc söpört, a/ : etiléncsoport. A kiindulási anyagok előállítása A) példa 21 g 2,6-diklór-5-fluor-nikotinsavat 210 ml kloroformban oldunk, és 23,8 g tionil-klorjdot és 0,1 g N,N-dimetíf-fonnamidot adunk az oldathoz. A kapott elegyet 2 órán át 70°C-on tartjuk. Az oldószert és a tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk, és a kapott maradékot 21 ml tetrahidrofuránban oldjuk. 110 ml tetrahidrofuránban 25,1 g dietil-etoxi-magnézium-malonátot oldunk, és az oldatot —40 és —30°C közötti hőmérsékletre hínjük. Ebbe az oldatba a 2,6-diklór-5-fluor-nikotinsav-klorid tetrahidrofurános oldatát — amelyet előzőleg elkészítettünk - ugyanezen a hőmérsékleten, 30 perc alatt belecsepegtetjük. A kapott oldatot ezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd az oldat hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékhoz 200 ml kloroformot és 100 ml vizet adunk. A pH-t 6 n sósavval 20 1-re állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, egymást követően 50 ml vízzel, 50 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kapott olajos termék- 25 hez 50 ml vizet és 0,15 g p-toluolszulfonsavat adunk, majd a kapott elegyet erőteljes keverés közben 2 órán át 100°C-on tartjuk. A reakcióelegyet 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és víz- 2Q mentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (WAKO SILICA GEL C-200, eluálószer: toluol), így 23,5 g etil-2,6- -diklór-5-fluor-njkotinoil-acetátot kapunk, amely 64- 65°C on olvad. 35 IR (KBr) cm'1 : nüro1650,1630, 1620 NMR(CDC13) delta: 1,25 (1,29 H, t, J = 7 Hz); 1,33 (1,71 H,t, J = 7 Hz); 4,07 (1,14 H, s); 4,28 (211, q. J » 7 Hz); 5,82 (0,43 H, s); 7,80 (lH,d, J = 7Hz); 12,62(0,43 H,s). ár\ B) példa 40 ml benzolban 8,8 g etíl-2,6-diklór-5-fluor-nikotínoil-acetátot oldunk, és 4,5 N,N-dimetil-formamjd-dimetil-acetált adunk hozzá, majd a kapott elegyet 70°C-on 1,5 órán át melegítjük. Ezután 4,1 g 2,4-difluor-anflJnt adunk a reakcióelegyhez 45 és 4 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel (WAKO SILICA GEL C-200, eluálószer: kloroform) tisztítjuk, így 9,0 g etil-2-(2,6-diklór-5-fluor-nikotinofl)-3-(2,4-difluor-fenll-amino)-akrilátot kapunk, 50 mely 138-139°C-on olvad). IR (KBr) cm * : nüCO 1690 NMR (CDCI3) delta: 1,08 (3H, t, J = 7Hz); 4,10 (2H, q, J - 7 Hz); 6,77-7,40 (4H, m); 8,50 (1H, d, J = 13 Hz); 12,70 (1H, d, J= 13 Hz). Hasonló módon állítjuk elő a 2. táblázatban fel- 55 tüntetett vegyületeket. 5
