194225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-oxo-11H-pirido [2,1-b]kinazolin-karbonsav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

194 225

2

vagy reakcióképes származékát valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagált a tjük - a képletben W jelentése HX-csoport vagy - (II) általános képletű szabad karbonsavak esetében — valamely kilépő csoport is lehet és R3, R*, A, X, Y és m jelentése a fent megadott - majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóvá vagy kvatemer ammóniumsóvá alakítunk.

Az (0 általános képletű amidok és észterek előállítása önmagukban ismert módszerrel történik.

Az (I) általános képletű amidok és észterek közelebbről oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R , jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxilcsoport vagy halogénatom;

Rj jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom;

Ry jelentése hidrogénatom;

R 6 és R g közül az egyik -COZ csoportot — ahol Z jelentése kilépő csoport - és a másik hidrogénatomot képvisel; vagy

R ! jelentése -COZ csoport — ahol Z jelentése a fent megadott;

Ry jelentése hidrogénatom;

R 8 jelentése hidrogénatom;

R 8 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxilcsoport vagy halogénatom;

R7 jelentése hidrogénatom — valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R3, R^, A, X, Y és m jelentése a fent megadott.

Z mint kilépő csoport pl. halogénatom vagy — amennyiben X jelentése -N(Rs)-csoport - cianometoxi-, fenoxi-, helyettesített fenoxicsoport stb. lehet.

Z helyén halogénatomot tartalmazó kiindulási anyagok felhasználása esetén a reakciót oldószerben vagy anélkül végezhetjük el. Reakcióközegként aprotikus oldószereket (pl. dimetil-formamidot, hexametil-foszforsav-admidot, N-metil-pirrolidinont, acetonitrilt, toluolt stb.) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen 0 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.

Z helyén ciano-metoxi- vagy fenoxicsoportot vagy más hasonló csoportot tartalmazó kiindulási anyagok felhasználása esetén a reakciót poláros aprotikus oldószerben (pl. dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-amidban, N-metil-pirrolldinonban stb.), szobahőmérsékleten és 100 Cfc közötti hőmérsékleten végezhetjük el.

A kapott (I) általános képletű vegyületeket szokásos módszerekkel (pl. kristályosítással, kromatográfiás úton stb.) nyerhetjük ki a reakcióelegyből.

Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (II) általános képletű szabad karbonsavat kondenzálószer (pl. difenÜ•foszforO-azid stb.) jelenlétében reagáltatunk egy (IV) általános képletű vegyülettel.

Difenil-foszforil-azid felhasználása esetében a reakciót poláros aprotikus oldószerben (pl. dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-amidban,, N-metO-pirrolidinonban stb.), 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A reakciót savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre. E célra bázisokat (pl. trialkil-aminokat, mint pl. trietil-amint) alkalmazhatunk. A keletkező (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből szokásos mód szerekkel (pl. kristályosítással, kromatográfiás úton stb.) nyerhetjük ki.

Az X helyén -O- csoportot tartalmazó (1) általános képletű észtereket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (II) általános képletű szabad karbonsavat valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletbe^ R3, R4, A, Y és m jelentése a fent megadott és Z jelentése kilépő csoport). A reakciót poláros aprotikus oldószerben (pl. dimetfl-formamidban, hexametil-foszforsav-amidban, acetonitrüben stb.), 0—100 C°-os hőmérsékleten, valamely bázis (pl. alkálifém-karbonát) jelenlétében végezhetjük el. A keletkező (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből szokásos módszerekkel (pl. kristályosítással, kromatográfiás úton stb.) nyerhetjük ki.

Z mint kilépő csoport pl. halogénatom, p-toluol-szulfonil-csoport, metil-szulfonil-csoport stb. lehet.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A (II) általános képletű kiindulási anyagok közül példálódzó jelleggel az alábbiakat soroljuk fel: 2-metil-l 1-oxo-1 lH-pírido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,

2-( 1 -metil-etil)-l 1 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8- -karbonsav,

2-metoxi-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,

2-(l-metil-etil)-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-6- -karbonsav,

2-(l-metil-etil)-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-7- -karbonsav.

A Z helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. E kiindulási anyagok közül példálódzó jelleggel az alábbiakat említjük meg:

2-(l-metil-etil)-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8- -klór-karbonil,

2-metoxi-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-klór-karbonil,

2-bróm-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-klór-karbonil,

2-metil-11 -oxo-11 H-pirido[2,l -b]kinazolin-8-klór-karbonil.

A Z helyén ciano-metoxi-csoportot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet poláros aprotikus oldószerben (pl. dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-amidban, N-metil-pirrolidinonban stb.), bázis (pl. kálium-karbonát, nátrium-karbonát stb.) jelenlétében, 0- 50 C°-os hőmérsékleten halogén-acetonitrillel reagáltatunk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

4