194225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-oxo-11H-pirido [2,1-b]kinazolin-karbonsav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 225 2 A Z helyén fenoxi- vagy helyettesített fenoxicsoportot tartalmazó (111) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet sav-halogenid (pl. toluol-szulfonil-klorid) jelenlétében, poláros aprotikus oldószerben (pl. dimetil-formamidban stb.) szobahőmérséklet és 70 C° közötti hőmérsékleten valamely fenollal reagáltatunk. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyilletek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A (IV) általános képletű vegyületek közül példálódzó jelleggel az alábbiakat említjük meg: 3- (3-hidroxi-propil)-piridin, I-(4-hidroxi-butil)-l H-imidazol, 4- (3-hidroxi-propil)-piridin, 3-(6-hidroxi-hexil)-piridin, 3-piridin-N-metil-bután-amin, 1-metil 3-(3-piridinil>propán-amin, 1- metíl 3-(5-pirimldiniI)-propán-amin, 5- (4-hidroxi-butil)-pirimidin, 3- piridin-bután-amin, 6- piridin-hexán-amin, 2- ((3 piridinil)-metil]-tio -etán-amin, 4- (3-piiidinil-oxi)-bután-amin, 4-piridin-bután-amin, 4-( 1 H-imidazol-1 -il)-bután-amin, 4- (2-metil-l H-imidazol-1 -il)-bután-amin és 5- pirimidin-bután-amin. Az (V) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. Az (V) általános képletű vegyületek közül példálódzó jelleggel az alábbiakat említjük meg: 3- (3-bróm-propil)-piridin, 3-(6 bróm-hexil)-piridin és 3 -(3 -metánszul foniloxi-propil)-piridin. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegük révén szervetlen és szerves savakkal addiciós sókat képeznek. Az (I) általános képletű vegyületek sói közelebbről gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal képezett addiciós sók (pl. hidrogénhalogenidek, mint pl. hidrokloridok, hidrobromidok vagy hidrojodidok; más ásványi savakkal képezett sók, pl. szulfátok, nitrátok vagy foszfátok stb; alkil- és mono-aril-szulfátok, mint pl. etán-szulfonátok, toluol-szulfonátok, benzol-szulfonátok stb.; más szerves savakkal képezett sók, például acetátok, tartarátok, maleátok, citrátok, benzoátok, szalicilátok, aszkorbinátok stb.). Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag nem-alkalmas savaddiciós sóik szokásos metatetikus reakciókkal gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sókká alakíthatók oly módon, hogy a gyógyászatilag alkalmatlan aniont gyógyászatilag alkalmas anionra cseréljük le. Más módszer szerint a gyógyászatilag alkalmatlan savaddiciós só semlegesítésével az (I) általános képletű bázis felszabadítható, majd gyógyászatilag alkalmas aniont leadó ágenssel reagáltatható. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik a lassan reagáló anafUaxis (SRS-A) és más allergiás mediátorole (pl. hisztaminok és vérlemezke aktiváló faktor) által előidézett hörgő-összehúzódás antagonistái. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik továbbá gátolják az allergiás mediátor felszabadulását és a tromboxán szintáz gátlása révén a tromboxan Aj termelését. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat allergiás állapotok, (pl. bőrgyulladás, szalmanátha, krónikus bronchitis, elzáródásos légúti betegségek - mint pl. asztma -, a szem allergiás károsodása és a gyomorbélrendszer allergiás betegségei, mint pl. ételallergiák), valamint trombózissal (vérlemezkeaggregáció) kapcsolatos érrendszeri rendellenességek (pl. isemikus szívbetegség, tüdő hipertenzió stb.) kezelésére alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik hasznos antiallergiás és antitrombotikus hatását in vitro tesztekkel és melegvérű állatokon teszt-módszereket alkalmazzuk: a) LTE által előidézett bőrpörsenés képződés patkányokon A teszt-vegyületeknek leukotrién E (LTE) által előidézett bőrpörsenés képződést gátló hatását patkányokon határozzuk meg. A kísérlet során maximális bőrpörsenést előidéző LTE-dózist (0,05 ml nátrium-klorid-oldatban) anesztizált patkányokba intradermálisan befecskendezzük; a patkányokat 50 mg/kg pirilainin-maleáttal 30 percen át és 4 mg/kg metil-szergid-maleáttal (mindkettőt intraperitoneálisan adjuk be) előkezeljük. Az állatoknak ezután a tesztvegyületet azonnal beadjuk (10 mg/kg i. v. dózis), majd az állatok farokvénájába intravénásán Evans kéket fecskendezünk (0,5%). Az állatokat 30 perc múlva leöljük. Az LTE által előidézett kapilláris permeabilitás növekedést a festéknek a bőrbe való befecskendezési ponthoz való vándorlása jelzi (a reagálást a bőrön jelentkező festékfolt mm-ben megadott nagyságával kvantitatíven fejezzük ki). A teszt-vegyülettel kezelt 5 db állat átlagos reagálását (állatonként 4 intradermális LTE injekció) a kezeletlen kontroll csoport állatainak reagálásával hasonlítjuk össze. Orális kísérlet során a teszt-állatokat az LTE intradermális befecskendezése előtt két órával előkezeljük. Ebben a modell kísérletben a 7-[3-(4-acetil-3- -hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propixil]-4-oxo-8-propil-4H-l-benzopirán-2-karbonsav 10 mg/kg i. v. dózisban 88%-os gátlást idéz elő, míg orálisan beadva hatástalan. A i N-[4-( 1 H-imidazol-1 -il)-bu til ]-2-( 1 -metil-etil)- 11-oxo-l lH-pWdo[2,l-b]kinazolin-8-karboxamid LD50 értéke egéren 775 mg/kg p. Of és 220 mg/kg i. p.; az IDjo érték 46 mg/kg p. o. és 30 mg/kg i. v. A 2-(l-metil-etil)-N-[4-(3-piridil)-butil]-l 1-oxo--1 lH-pirido-[2,l-b]kinazolin-8-karboxamid LDS0 értéke egéren 1000 mg/kg p. o.; az IDS0 érték 70 mg/kg p. o. és 15 mg/kg i. v. A 2-( 1 -metil-etil>N-[4-(4-piridil)-butil ]-11 -oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karboxamid LDJ0 értéke egéren 1000 mg/kg p. o.; az IDS0 érték 90 mg/kg p. o. és 10 mg/kg i. v. b) LTE által előidézett hörgő-összehúzódds, tengeri malacon, in vivo 300—450 g testsúlvú hím tengerimalacokat metánnal anesztetizálunk (2 g/kg, 1. p.) és a nyakérbe a hatóanyag intravénás beadagolása céljából polietilén kannült illesztünk. A légcsőnyomást a légcsőbé illesztett kannül segítségével feljegyezzük. A légzést szukcinil-kolinnal (1,2 mg/kg, i. v.) megbénítjuk és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 80 5
