194224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

194 224

2

30. példa

5,2 g 3-(3-pirídil)-5,6,7,8-tetrahidro-lndolizin-l-karbonitrilnek és 7,7 g porított kálium-hldroxidnak 120 ml terc-butanollal készült szuszpenzióját 13 óra hosszat körülbelül 80°C-on melegítjük. Ezután a szuszpetttíót 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 200 ml desztillált vízben felvesszük és a kapott szuszpenziót egy óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ízben összesen 250 ml desztillált vízzel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. így 4,1 g terméket kapunk, amely 180°C- on olvad. Ezt a nyersterméket egy másik azonos műveletben előállított 1,1 g termékkel egyesítjük, majd 160 ml forró acetordtrflben oldjuk. A kapott zavaros oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket 2 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 75 ml acetonitrillel és 3 ízben összesen 75 ml izopropfl-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 4 g 3-(3-piridil)-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-l-karboxamidot kapunk bézsszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 184°C.

A 3 -(3-piridil)-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-l -karbonitrilt a következő módon állíthatjuk elő:

14,7 g N-nikotinoil-piperidin-2-karbonsavnak 50 ml 2-klór-akrílonltril és 65 ml ecetsav-anhidrid elegyével készült szuszpenzióját 4 óra hosszat 90°C körül melegítjük. Ezután 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, a kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 75 ml ecetsav-anhidriddel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxidpasztillák jelenlétében szárítjuk. Az így kapott 10 g terméket 100 ml desztillált vízben oldjuk. Az oldathoz 10°C körül 50 ml 10 n vizes nátríum-hidroxid-oldatot adva szuszpenzió képződik, amelyet egy óra hosszat körülbelül 20°C-on keverünk, majd 3 ízben összesen 450 ml etil-acetáttal extrahálunk.

A szerves kivonatokat egyesítjük, 3 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 8,8 g terméket kapunk, amelyet 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 480 g kovasavgélen (0,04-0,063 mm) kromatografálunk, etil-acetáttal 0,5 bar (51 kPa) nyomáson eluálunk és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első 14 frakciót félretesszük, a következő 6 frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 5,2 g 3-(3-piridll)-5,6,7,8-tetrahidro-indoUzin-l -karborütrílt kapunk gesztenyeszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 112°C.

Az N-nikotinoil-pIperidin-2-karbonsavat a következő módon állítjuk elő:

34,1 g N-nikotinoil-piperidin-2-karbonsav-etil-észtemek 130 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 325 ml etanol elegyével készült oldatát 16 óra hosszat 20°C körül keverjük. Ezután az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül elpárologtatjuk. A kapott maradékot 250 ml desztillált vízben oldjuk. A kapott zavaros oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és szűrjük. A 20°C-on tartott szüredéket 80 ml 4 n sósavval 3 körüli pH-értékre állítjuk. A kapott szuszpenziót egy óra hosszat körülbelül 20 C-on keverjük és a kristályokat kiszűrjük, 4 ízben összesen 200 ml

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

desztillált vízzel, 3 ízben 150 ml acetonnal és 1 ízben 50 ml dietil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 14,8 g N-nikotínoil'pipeddin~ 2-karbonsavat kapunk fehér kristályok alákjában. Olvadáspontja I94X.

Az N-njkotínofl-piperidin-2-karbonsav-etil-ész,tert a következő módon állíthatjuk elő:

72,9 g piperidin2-karbonsav-etil-észternek 1120 ml kloroformmal készült oldatához 20-31°C-on 182 g trietil-amint, majd 35 perc alatt 26-50°C-on

160,2 g nikotinoil-klorid-hidrokloridot adunk. A kapott szuszpenziót 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd 5 ízben összesen 1500 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 174 g nyersterméket kapunk, amelyet 8 cm átmérőjű oszlopban lévő 1740 g kovasavgélen (0,063-0,2 mm) kromatografálunk, ciklohexán és etil-acetát begyeivel eluálunk és 1000 ml-es frakciókat gyűjtünk. A ciklohexán és etil-acetát 80 : 20 tf. arányú elegyével eluált első 5 frakciót, a ciklohexán és etil-acetát 70 : 30 tf. arányú elegyével eluált következő 5 frakciót, a ciklohexán és etil-acetát 60 : 40 tf. arányú elegyével eluált következő 7 frakciót és a ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 tf. arányú elegyével eluált következő frakciót félretesszük. A ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 tf. arányú elegyével eluált következő 8 frakciót és a tiszta etil-acetáttal eluált következő 7 frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk, 99,3 g N-nikotinoil-piperidin-2-karbonsav-etíl-észtert kapunk narancsszínű olaj alakjában.

Rf-értéke: 0,46 (kovasavgél-vékonyrétegen etfl-acetáttal kromatografálva).

A példákban megadott nyomásértékek mindig csökkentett nyomást jelentenek, hacsak a túlnyomásra nem utalunk.

A találmány keretébe tartozik az (I) általános képletű új vegyületeket szabad formában vagy gyógyszerészetifeg elfogadható savval vagy bázissal alkotott addiciós só alakjában tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek a hatóanyagokat gyógyszerészetileg elfogadható közömbös vagy fiziológiásán hatásos anyaggal együtt tartalmazzák. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények perorálisan, parentálisan, rektálisan vagy helyileg alkalmazhatók.

Perorális beadásra alkalmas szilárd készítmények tabletták, drazsék, porok (zselatin-kapszulában vagy ostyában) vagy granulátumok lehetnek. Ezekben a készítményekben a találmány szerinti hatóanyagot egy vagy több közömbös higítóanyaggal, így amidonnai, cellulózzal, szacharózzal, tejcukorral vagy szilicium-dioxiddal keverjük össze. A készítmények a hjgítóanyagokon kívül más anyagokat, így egy vagy több csusztatóanyagot, például magnézium-sztearátot vagy talkumot, színezéket, bevonóanyagot (drazsék) vagy lakkot tartalmazhatnak.

A perorális beadásra alkalmas folyékony készítmények oldatok, szuszpenziók,, emulziók, szirupok, és eÚxirek lehetnek, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható, közömbös higítóanyagot, így vizet, etanolt, glicerint, növényi olajat vagy paraffint tartalmazhatnak. Ezek a készítmények más adalékokat, így nedvesítőszereket, ízesítőanyagokat, édesítőanyagokat, sűrítőanyagokat vagy stabilizáló anyagokat Is tartalmazhatnak.

18