194224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 224 2 kristályok alakjában. Olvadáspontja 164°C. A 7-klórformfl-5 -(3 -piridfl)-1H ,3 H-pirrolo[ 1,2 -c]-dazol-hidrokloridot a 3. példában leírt módon állítjuk elő. 21. példa 12,9 g hisztamlnnak 360 ml metilén-kloriddal készült oldatához 18-27°C-on 15 perc alatt 17,5 g 7-klórformfl-5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[ 1,2-c]tlazol-hldrokloridot adunk. A kapott szuszpenziót 16 óra. hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd hozzáadjuk 360 ml metilén-klorid és 300 ml víz elegyét. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml metflén-kloriddal, 3 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel, 3 ízben összesen 300 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 3 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel mossuk, majd 100 ml 2 n sósavban feloldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és szűrjük. A szüredéket 10 n vizes nátrium-hidroxld-oldattal 10 körüli pH-értékre állítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 150 ml desztillált vízzel és 3 ízben összesen 75 ml acetonnal mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hjdroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 11,8 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 250 nű forró lzopropánolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket 16 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és a szüredéket 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 8,4 g terméket kapunk, amely 200°C-on olvad. Ezt a terméket 350 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket 16 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml etanollal és 3 ízben összesen 75 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 5,6 g N-[2-(4-imidazolil)-etil ]-5-(3 -piridÜ)-1 H,3 H-plrrolo-[l,2-c]tiazol-7-karboxamidot kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 226°C. A 7-klórformfl-5-(3-piridfl)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]-tiazol-hidrokloridot a 3. példában leírt módon állítjuk elő. 22. példa 3,6 g 5-(3-piridfl)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazoÍ-7-karbonitrilnek, 3,8 g etanol-aminnak és 0,1 g litium-kloridnak a szuszpenzióját 22 óra hosszat körülbelül 122°C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyhez 1,9 g etanol-amint és 0,1 g litium-kloridot adunk, .maid további 26 óra hosszat melegítjük. Miután a reákcióelegyet körülbelül 20 C-ra hűtöttük, anyagkiválás figyelhető meg, 25 ml etanol hozzáadásává a kristályokat szétválasztjuk. Ezután 30 percig körülbelül 20°C-on keverjük, a kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 10 ml etanollal és 3 ízben 75 ml izopropfl-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztfllák jelenlétében szárítjuk. 3,1 g nyersterméket kapunk, amely 150°C-on olvad. Ezt a terméket 40 ml forró etanoíban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket egy óra hosszat 4°C körül hötjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 Ízben összesen 10 ml etanollal és 3 ízben összesen 45 ml izopropfl-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20“C körül kálium-Wdroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 2 g N-[2-(2-hidroxi-etfl-amino>etil]-5 -(3 -piridÜ > 1 H,3H-pirrolo[l ,2-c]tiazol-7- karboxamidot kapunk halványsárga kristályok alakjában. Olvadáspontja 163°C. Az 5-(3-piridll)-1 H,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-karbonitrilt az 1. példában leírt módon állítjuk elő. 23. példa 12,3 g porított kálium-hldroxidnak és 113 g 6-ciano- és 7-ciano-3-fenfl-5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol 20 : 80 arányú elegyének 260 ml terc-butanoHal készült szuszpenzióját 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a szuszpenziót 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 300 ml desztillált vízben szuszpendáljuk és 3 ízben összesen 750 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 3 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2.7 kPa nyomáson és 60°C-on szárazra bepároljuk, így 9,2 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 480 g kovasavgélen (0,04-0,063 mm) kromatografáljuk. Etjl-acetát és metanol 95 : 5 tf. arányú elegyével 0,5 bar (51 kPa) nyomáson eluálunk és 200 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első tíz frakciót félretesszük. A következő 12 frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 7 g terméket kapunk. Ezt a terméket 140 ml etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 3,1 ml 2 n etanolos sósavat adunk és 20°C körül 15 percig keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 50 ml etanollal és 3 ízben összesen 75 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 6 g 3-fenfl-5-(3-piridfl)-lH,3H-plrrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamid-hidrokloridot kapunk sárga kristályok alakjában. Olvadáspontja 250°C. A 6-ciano- és 7-ciano-3-fenfl-5-(3-piridil>lH,3H-pirrolo[ 1,2-c]tlazol 20 : 80 arányú elegyét a következő módon állíthatjuk elő: 45,2 g N-nikotinofl-2-fenfl-tiazolidin-4-karbonsavnak 115 ml 2-klór-akrilonitril és 180 ml ecetsav-anhidrid elegyével készült szuszpenzióját 3 óra hosszat 90°C körül keverjük, majd a kapott oldatot 16 óra hosszat körülbelül 20°-on keverjük. Az oldószert 2.7 kPa nyomáson és 60°C körül elpárologtatjuk, a maradékot 4°C körül 300 ml desztillált víz, 400 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 500 ml etfl-acetát elegyével felvesszük. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük és a vizes fázist 3 ízben összesen 1500 ml etil-acetáttal és 4 ízben összesen 2000 ml metflén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivönatokat egyesítjük, 4 ízben Összesen 1000 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2.7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. így 33,8 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 480 g kovasavgélen (0,04-0,063 mm) kromatografáljuk. Ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 tf. arányú elegyével 0,5 bar (51 kPa) nyomáson eluálunk és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első 17 frakciót félretesszük, a következő 14 frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 113 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
