194224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 224 2 6-ciano- és 7-clano-3 -fenil-5 -(3-piridfl)-1 H,3Hpirrolo[l,2-c]tiazol 20 : 80 arányú elegyét kapjuk (NMR- spektrum alapján) barna olaj alakjában. Rf-értéke: 0,35 és 0,4 (kovasavgél-vékonyrétegen) ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 tf. arányú elegyével. Az N-nikotinoil-2-fenÍl-tiazolidin4-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő: 94,2 g 2-fen]l-tiazolidln-4-karbonsavnak és 100 g trietíl-aminnek 1120 ml kloroformmal készült oldatához 32-54°C-on 20 perc alatt 88,1 g nikotinoll-klorid-hidrokloridot adunk. A kapott oldatot 5 óra hosszat 63°C körül melegítjük, majd 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük. Kristályos anyag válik kl. A szuszpenziót egy óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 300 ml kloroformmal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20° C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 145 g nyersterméket kapunk, amely 150°C-on olvad. Ezt a terméket 750 ml desztillált vízben szuszpendáljuk. A kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 750 ml desztillált vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. 90,9 g terméket kapunk, amely 182°C-on olvad. 15 g terméket 200 ml forró etanolban oldunk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket egy óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 50 ml etanollal és 3 ízben összesen 75 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 11,4 g N-nikotinoil-2-fenil-dazoljdin-4-karbonsavat kapunk fehér kristályok alakjában. Olvadáspontja 186°C. A 2-fenil-tiazoIidin4-karbonsavat R. Riemschneider és G. A. Hoyer módszere szerint állíthatjuk elő' [Z. Naturforsch., 17B, 765 (1962)]. 24. példa 20,4 g porított káljum-hidroxid és 17,6 g 6-ciano- és 7-ciano-3 -metil-5 (3 -piridil)-1 H,3H-pirrolo[ 1,2-c ]-tiazolnak 200 ml terc-butanollal készült szuszpenzióját egy óra 20 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 50°C-on elpárologtatjuk. A maradékhoz 200 ml desztillált víz és 100 ml metilén-klorid elegyét adjuk. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük és a vizes fázist 4 ízben összesen 400 ml metüén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 5 ízben összesen 750 ml desztillált vízben mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. így 19 g terméket kapunk. Ezt a terméket 50 ml metílén-kloridban oldjuk. Kristályok válnak ki, ezeket kiszűrjük, 3 ízben összesen 15 ml metflénkloridban mossuk, 2,7 kPa nyomáson kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. .6,1 g terméket kapunk, amely 170°C-on olvad. A szüredéket 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 480 kovasavgélen (0,04—0,063 mml kromatografáljuk. Etil-acetát és metanol elegyeivel 0,5 bar (51 kPa) nyomás alatt eluálunk, és 250 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az etil-acetát és metanol 97,5 : 2,5 tf. arányú elegyével eluált első 13 frakciót félretesszük. Az etil-acetát és metanol 95 : 5 tf. arányú elegyével eluált következő 3 frakciót és az etil-acetát és metanol 95 : 5 tf. arányú elegyével eluált következő három frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. 3,1 g terméket kapunk, amelyet az előzőleg kapott 6,1 g termékkel egyesítünk, majd 90 ml forró izopropanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket egy ófa hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 6 ml, körülbelül 4°C-os izopropanollal és 3 ízben összesen 30 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 5,6 g 3-metil-5-(3-piridil)-l H,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-karboxamidot kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 170°C. A 6-ciano- és 7-ciano-3-metil-5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolof 1,2-c]tiazol 50 : 50 arányú elegyét a következő módon állíthatjuk elő: 36,3 g N-nikotinoil-2-metil-tiazolidin4-karbonsavnak 115 ml 2-klór-akrilonitril és 200 ml ecetsav-anhldrid elegyével készült szuszpenzióját 3 óra hosszat 90°C körül melegítjük. A kapott oldatot 2,7 kPa nyomáson és l(fC körül szárazra bepároljuk és a maradékot 200 ml desztillált vízben felvesszük. A kapott szuszpenziót 8Ö ml 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10 körüli pH-értékre állítjuk, miközben a reakcióelegyet körülbelül 20°C-on tartjuk. A kapott szuszpenzióhoz 250 ml metilén-kloridot adunk és 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük és a vizes fázist 5 ízben összesen 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 5 ízben összesen 500 ml desztillált vízzel és 5 ízben összesen 400 ml 2 n sósavval mossuk. A vizes fázist dekantálással elkülönítjük, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10 körüli pH-értékre állítjuk és 5 ízben összesen 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. így 19,3 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 480 g kovasavgélen (0,04—0,063 mm) kromatografáljuk. Ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 tf. arányú elegyével 0,5 bar (51 kPa) nyomás alatt eluálunk és 200 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első 8 frakciót félretesszük, a következő 8 frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. 17,6 g 6-ciano- és 7-ciano-3-metil-5- -(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tíazol 50 : 50 arányú elegyét kapjuk (NMR-spektrum alapján) sárga olaj alakjában. Rf-értéke: 0,35 és 0,40 (kovasavgél vékonyrétegen ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 tf. arányú elegyével). Az N-nikotinoil-2-metil-tíazolidin-4-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő: 44,1 g 2-metil-tiazoUdin-4-karbonsavnak és 61,8 g trietfl-aminnak 500 ml kloroformmal készült szuszpenziójához 20-47°C-on 25 perc alatt 53,4 g nlkotinoil-klorid-hidrokloridot adunk. A kapott szuszpenziót egy óra hosszat 65°C körül melegítjük, maid a kapott oldatot 16 óra hosszat körülbelül 20”C-on keverjük. Az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül elpárologtatjuk és a maradékot 300 ml acetonban szuszpendáljuk. Két óra hosszat 20°C körül keverjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 400 ml acetonnal mossuk, 2,7 kPa’ nyomáson és 20° C körül kálium-hidroxid-pasztillák 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
