194220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12b-diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]-kinolizin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194 220 2 Ez esetben úgy járunk el, hogy az Rl és/vagy Ra vagy R3 és/vagy R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű bázist, vagy a szubsztituciós reakció szempontjából indiferens savval alkotott savaddiciós sóját, célszerűen a szabad bázist, a kivitelezni kívánt szubsztituciós reakciónál használatos oldószerben oldjuk, a szubsztituciós reakciót lefolytatjuk, majd a terméket alkalmas módon elkülönítjük. E szubsztituciós reakciót kívánt esetben másik szubsztituenssel megismételhetjük. Ilyen kívánt esetben utólag végzett szubsztituciós reakcióként lefolytathatjuk az R1 és/vagy Ra helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyülctekben lévő 1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-váz A gyűrűiének utólagos halogénezését vagy nitrálását, az R* helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben az elektronvonzó R® szubsztituenshez képest a-helyzetű 1-es szénatom utólagos alkilezését és/vagy az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben az indol-nitrogénatom alkilezését. A fentiekben ismertetett utólagos szubsztituciós reakciót kívánt esetben másik szubsztituenssel megismételhetjük. A halogénezéssel vagy nitrálással 8, 9,10 helyen halogénezett, vagy 8, 9 helyen dihalogénezett, illetve 8, 10 helyen nitrált, vagy 8, 10 helyen dinitrált származékokat állíthatunk elő. Az (1) általános képletű 1,12b-diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin származékok A gyűrűjének utólagos brómozását például trifluorecetsavas közegben N-bróm-szukcinimiddel hajthatjuk végre. A reakció néhány óra alatt lejátszódik. A termék elkülönítését célszerűen úgy oldjuk meg, hogy az oldószerként használt trifluorecetsavat vizes oldatban sóvá alakítjuk. Ezt előnyösen úgy végezhetjük el, hogy a reakcióelegyet nátrium-karbonát 20%-os vizes oldatával mcglúgosítjuk, majd a bázis alakban lévő (I) általános képletű vegyületet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például diklór-metánnal, kloroformmal, éterrel, toluollal, célszerűen kloroformmal a trifluorecetsav-nátriumsó mellől extrahálással elkülönítjük. A szerves oldószeres oldatból a terméket alkalmas módon, például bepárlással kapjuk, és kristályosítással, vagy kromatográfiás úton tisztíthatjuk. A kristályosítással történő tisztítás alifás, ciklikus vagy aromás szénhidrogénekből vagy ezek elegyéből, célszerűen petroléterből történhet, míg a kromatográfiás úton történő tisztítás előnyösen szilikagélen 5-20%dietilamin tartalmú petroléterrel vitelezhető ki. Az aromás A gyűrű utólagos klorózását a brómozáshoz hasonlóan oldhatjuk meg, ha klórozószerként N-klór-szukcin-imidet használunk. Az A gyűrű utólagos klórozása megoldható szulfuril-klor 'dal, vagypedig titán(IV)-kloriddal és szerves persawal, célszerűen m-klór-perbenzoesawal inert szerves oldószerben, célszerűen diklór-metánban, szobahőmérsékleten. A termék elkülönítése a reakcióelegy vizes megbontása, a klórozott termék extrahálása, majd kromatográfiás tisztításával történhet. Az 0) általános képletű l,12b-diszubsztltuált-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin származékok A gyűrűjének utólagos nitrálását például ecetsav oldatban füstölgő salétromsavval hajthatjuk végre. Célszerűen úgy járunk el, hogy az (I) általános képletű indolo[2,3-a]kinolizin származékok ecetsavas oldatát *10 és -30°C közötti hőmérsékleten, célszerűen 0 és -10°C között adagoljuk a füstölgő salétromsav ecetsavas oldatába. A szubsztituciós reakció az alkalmazott kiindulási vegyület és a reakció körülményektől függően 5-30 perc alatt léjátszódik. A reakciótermék elkülönítése célszerűen úgy oldható meg, hogy a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, ammóniával vagy nátrium-hidrogén-karbonát oldattal lúgosítjuk, majd vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, célszeiűen kloroformmal extraháljuk. A klorofonnos oldat bepárlásával kapott terméket kristályosítással, vagy kromatográfiás úton tisztíthatjuk és a keletkezett izomereket elválasztjuk. Az (I) általános képletű indolo[2,3-a]kinolizin származékok indol-nitrogén-atomjának utólagos alkilezése célszerűen folyékony ammóniában nátriumamiddal készített anionon keresztül valósítható meg. A reakció kivitelezésénél úgy járhatunk el, hogy folyékony ammóniában fémnátriummal a szokásos módon nátrium-amidot készítünk, majd hozzáadjuk az alkilezni kívánt indolo[2,3-a]kinolizin származékot, célszerűen tetrahidrofurános oldatban. Az anion képződés 2-3 óra alatt teljessé válik, ezután hozzáadjuk az alkilező szert, előnyösen alkilhalogenidet, mint amilyen a metil-jodid, az alkilezés mintegy 1 óra alatt teljessé válik. A termék elkülönítése célszerűen úgy oldható meg, hogy az ammóniát elpárologni, a maradékot vízzel nem elegyedő iners oldószerben, célszerűen kloroformban, oldjuk, majd vizes mosás és szárítás után bepároljuk. Az így kapott nyers terméket átkristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű indolo[2.3-a]kinolizinszármazékok 1-es szénatomjának utólagos alkilezése célszerűen litium-diizopropü-amiddal generált anion alkilezésével valósítható meg. E reakciónál, amennyiben az indol-nitrogén-atomon nincs szubsztituens, akkor az indol-nitrogén-atomon is lejátszódik az alkilezés. Amennyiben e reakciót el akarjuk kerülni, akkor az indol-nitrogén-atomra valamilyen védőcsoportot, előnyösen benzil-csoportot kell felvinni, ami például megoldható úgy, hogy a benzilcsoporttal már a kiindulási (II) általános képletű triptamin is szubsztituálva van. Az utólagos alkilezési reakció kivitelezése célszerűen úgy történhet, hogy -30 és -70°C közötti hőmérsékleten vízmentes diizopropil-amin vízmentes tetrahidrofurános oldatához hozzáadjuk a butil-litiumot, hexametil-foszforsav-triamidot és az (I) általános képletű indolo[2,3-a]kinolizirí származékot, majd ezt követően a kívánt alkilező szer, például etil-jodid 0°C hőmérsékleten történő hozzáadására az alkilezési reakció mintegy 30 perc alatt befejeződik. A reakcióelegyből a termék elkülönítése nátrium-klorid oldat hozzáadása után a szokásos módon, extrakcióval, bepárlással, majd átkristályosítással, vagy kromatografálással történő tisztítással valósítható meg. Az (I) általános képletű indolo[2,3-a]kinolizin származék indol-nitrogén-atomján kívánt esetben lévő védőcsoportot, így a benzll védőcsoportot katalitikus hidrogénezéssel vagy cseppfolyós ammóniában fémnátrimmal távolíthatjuk el. Ez esetben célszerűen úgy járhatunk el, hogy az (1) általános képletű indolo[2,3-a]kinollzin származék alacsony szénatomszámú, 14 szénatomos alkoholos, például etanolos vagy ciklikus éteres, például tetrahidrofurános oldatához palládiumos csontszén katalizátort adunk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
