194220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12b-diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]-kinolizin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194 220 2 majd hidrogén gázban az elegyet rázzuk. A védőcsoport lehasadása után a katalizátort alkalmas módon, például szűréssel eltávolítjuk, s az oldatból a terméket bepárlással állítjuk elő. A terméket kívánt esetben alifás, aciklikus, vagy aromás szénhidrogénekből célszerűen petroléterből történő átkristályosítással tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárással kapott racém (I) általános képletű indolo[2,3-a]kinolizin származékokat kívánt esetben optikai izomeijei is bonthatjuk. A rezolválást célszerűen úgy hatjuk végre, hogy az (1) általános képletű indolo[2,3-a]kinoÜzin származékból egy optikailag aktív savval - savaddiciós sót képzünk, melyet kristályosítással bontunk a diasztereomérek keverékévé. A rezolválásnál sóképzésre optikailag aktív savként borkősavat, diacil-borkősavat s az utóbbi féldialkilamidjait például: dibenzoil-(+)-borkősav-féldimetilamidot, almasavat, kámforsavat vagy utóbbi szubsztituált származékait és hasonlókat használhatunk. Oldószerként célszerűen alacsony szénatomszámú, 14 szénatomos alifás alkoholokat alkalmazhatunk. Amennyiben a rezolválás során az (I) általános képletű vegyület mindkét antipódját elő akarjuk állítani, akkor célszerűen úgy járunk el, hogy az egyik módosulat elkülönítése utáni rezolválási anyalúgból bepárlással kapott sóból felszabadítjuk a másik módosulatban feldúsult bázist s valamelyik előbb felsorolt rezolválószerrel, célszerűen az először használt rezolválószer antipódjával, újból rezolválva megkapjuk a másik módosulatot is. Az így előállított diasztereomer sópárból kívánt esetben felszabadíthatjuk az optikailag aktív (1) általános képletű indolo[2,3-a]kinolizin származékokat. Ez esetben célszerűen úgy járunk el, hogy a sót vízben és egy vízzel nem elegyedő szerves oldószer, így egy adott esetben halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogén, nyüt szénláncú vagy gyűrűs éter, például diklór-metán, kloroform, éter, toluol, célszerűen diklór-metán, elegyében oldjuk vagy szuszpendáljuk, majd valamilyen szervetlen bázissal így ammóniával, nátrium-karbonáttal, kálium-karbonáttal célszerűen nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd az alkalmazott vízzel nem elegyedő oldószerrel az optikailag aktív bázist extraháljuk. Az oldatból bepárlással, majd kívánt esetben ezt követő átkristályosítással állíthatjuk elő a tiszta optikailag aktív (I) általános képletű indolo[2,3-a]kinolizín bázist. Az (I) általános képletű indolo[2,3-alklnolizinszármazékokat kívánt esetben az előzőekben már ismertetett módon bármelyik utólagos szubsztituciós lépés előtt vagy után is rezolválhatjuk. Az előzőekben ismertetett módon előállított (I) általános képletű indolo[2,3-a]kinolizin származékokat kívánt esetben valamilyen szerves, vagy szervetlen savval savaddiciós sóvá, előnyösen gyógyászatiéig alkalmazható savaddiciós sóvá alakíthatjuk. A sóképzésben felhasználható szervetlen savak például: sósav, hidrogén-bromld, kénsav, foszforsav; szerves savakként többek között hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, malelnsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, fahéjsav, benzoesav, almasav, tejsav, aszparagtnsav, glutamlnsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, para-toluolszulfonsav és hasonló savak használhatók. A sóképzést valamilyen közömbös szerves oldószerben, például alacsony szénatomszámú, 14 szénatomos alkoholban, így metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-alkoholban, éterekben, így etiléterben, iilzopropfl-éterben, ciklikus éterekben, például diotánban, tetrahldrofuránban, vagy egyéb inert oldószerben, így etil-acetátban, acetónban vagy előnyösen izopropil-alkoholban, vagy az előbbi oldószerek elegy ében végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet a fenti oldószerek valamelyikében, yagy azok elegyében oldjuk, majd ehhez az oldathoz a számított mennyiségű megfelelő savat, vagy annak a fenti oldószerek valamelyikében készített oldatát adjuk hozzá, célszerűen hűtés és keverés közben. A sóképzést elvégezhetjük úgy is, hogy az (I) általános képletű vegyület fenti oldószerek valamelyikében vagy azok elegyében készített oldatához addig adjuk a megfelelő savat, vagy annak a fenti oldószerek valamelyikében készített oldatát, míg az oldat kémhatása enyhén savassá nem válik, azaz körülbelül pH 5-6 értékig. A savaddiciós sót a reakció elegyből alkalmas módon, például szűréssel, elkülöníthetjük és az elkülönített terméket kívánt esetben a fenti oldószerek valamelyikéből vagy azok elegyéből történő átkristályosítással tovább tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek értágító hatását altatott kutyákon vizsgáltuk. Az állatok artéria femorálisára és artéria carotis internájára Heilige gyártmányú elektromágneses áramlásmérő fejeket helyeztünk és az érpályáii átfolyó vérmennyiséget ml/ perc dimenzióban mértük. Az artériába bevezetett polietilén kanülhöz csatlakoztatott Statham nyomásérzékelő segítségével mértük az artériás középnyomást. A vérnyomás pulzatórikus komponenséből frekvenciaszámlálóval mértük a percenkénti pulzusszámot. Az összes mért értéket folyamatosan regisztráltuk sok csatornás poligráfon. Egy-egy vegyület hatását több állaton vizsgáltuk meg. A kapott egyedi válaszokat átlagoltuk. A táblázatokban az állatszámot (h), a mért paraméterek átlagos értékeit és a %-os változásokat tüntettük fel. Az anyagok intravénás (i. v.) alkalmazása esetén a kiindulási alapértékeket és a maximális változást értékeltük. A vizsgálatok során különösen az 1. példa szerint előállított vegyület mutatott jelentős biológiai aktivitást. Ezeket az eredményeket az alábbi 1. táblázatban tüntetjük fel. 1. táblázat Az 1. példa szerint előállított vegyület farmakoiógial hatásai i mg/kg-os i. v. dózis (n=3) Artéria femoralis véráramlása alap maximális hatástartam változás perc ml. min'1 38 87 12,7 %+128 — Artéria carotis interna véráramlása alap maximális hatástartam változás perc ml, mln-1 41 26 2,3 % —-12 — Artéria carotis interna véráramlása alap maximális hatástartam változás perc ml. min'1 41 26 2,3 % —-12-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
