194220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12b-diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]-kinolizin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194 220 2 25, 61 (1972)], míg az indol-nltrogénatomon alkil- vagy aralku-csoportot [V. T. Avetyan et ai: Khim.-Farm. Zh. 16, 556 (1982)] tartalmaznak, de ezek közül egy sem tartalmaz az 1-es szénatomon elektronvonzó szubsztituenst. Ezek előállítása az előzőekben Ismertetett utakon halad. A jelen találmányban leírt eljárás kereskedelemben kapható vagy azokból egyszerűen előállítható kiindulási anyagok felhasználásával a fent ismertetett eljárásoktól eltérő módon egyszerű úton teszi lehetővé az 1 -es helyzetben elektronvonzó szubsztituenst tartalmazó célvegyületek előállítását és lehetővé teszi a szubsztituensek egy részének utólagos bevitelét is. A (III) általános képletű vegyületekben R®, azaz az (I) általános képletű indolo[2,3-a]kinolizin-váz 1-es szénatomján lévő elektronvonzó szubsztituens jelenléte több szempontból is nagyon fontos. Először is ez teszi lehetővé a kiindulási (III) általános képletű szubsztituált ketonok egyszerű előállítását. Ugyanis e (III) általános képletű vegyületek célszerű esetben 0-ketoészterek vagy j3-diketonok s így a jól ismert és széleskörűen alkalmazott acetecetészter illetve analóg szintézissel könnyen kialakítható rajtuk a D gyűrű kialakításához szükséges 7-helyzetben lehasadó csoportot tartalmazó propil oldallánc és könnyen bevihető az esetleges R* szubsztituens is. Továbbá ez az elektronvonzó csoport lényegesen megkönnyíti és aránylag enyhe körülmények között is lehetővé teszi a 12b-szénatomon szubsztituált indolo[2,3-a]tónolizin váz kialakítását. Ugyancsak ezen csoport teszi lehetővé az 1-es szénatom utólagos szubsztituálását, valamint az (I) általános képletű vegyületek különféle továbbalakítását egyéb gyógyhatású termékekké. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű triptamin származékok többsége kereskedelmi termék és előállításuk az irodalomból jól ismert. Előállításukra vonatkozóan az összefoglaló Beilsteins Handbook der Organischen Chemie, 22, 1., 2. és 3-4. pótkötetében a Syst. Nr. 3395,-n kívül a teljesség igénye nélkül például az alábbi néhány általánosan alkalmazható kiragadott közleményben leírtak jöhetnek szóba. A triptamin fenilgyűrűben szubsztituált származékainak előállítása: M. Taniguchi et al: Chem. Pharm. Bull., 31, 1865 (1983), 32, 2544 (1984); Cs. Szántay et al: Synthesis 1974 354, R. A. Abramovitch, D. Shapiro: J. Chem. Soc., 1956, 4589, R. A. Abramovitch: J. Chem. Soc. 1956, 4595, E. Spat, E. Lederer: B 63, 2102 (1930); az indol nitrogénen szubsztituált triptamin származékok előállítása: E. Spat, E. Lederer: B 63, 2102 (1930), K. T. Potts, J. E. Saxton: J. Chem. Soc., 1954, 2641 közleményekben került ismertetésre. A találmány szerinti eljárásban reakció komponensként felhasznált (III) általános képletű szubsztituált ketonok részben az irodalomból ismertek, részben újak és a (IV) általános képletű 0-ketoészterekből - ahol R4 és R* jelentése az (I) általános képletnél megadott, R7 pedig 1-ó-szénatomos alkoxi-csoport - vagy /3-diketonokból - ahol R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott R7 pedig 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy aril-(l-6 szénatomos alkil)-csoport — a jól ismert és széleskörűen alkalmazott acetecetészter, illetve analóg szintézissel könnyen előállíthatók 1,3-dihalogén-propán, például 1,3-kíór-bróm-propán felhasználásával. Abban az esetben, ha a (IV) általános képletű vegyületekben az Rs hidrogénatomot jelent, az alldl- vagy aralkücsoport ugyancsak acetecetészter szintézissel vagy hasonló reakcióval vihető be. E reakciók kivitelezése különösen előnyösen oldható meg az utóbbi időben kifejlesztett modern eljárásokkal [például J. H. Clark, J. M. Miller: J. C. S. Perkin I. 1977, 1743, H. Dr Durst, L. Liebeskind: J. Org. Chem., 39, 3271 (1974), T. Ando, J. Yamawaki: Chem. Letters, 1979, 45, E. C. Tailor et al: J. Am. Chem. Soc. 90, 2421 (1968)]. A (III) általános képletű vegyületekben lévő 3-bróm-propü oldallánc úgy is kialakítható, hogy acetecetészter, illetve analóg szintézissel először allil-csoportot viszünk be a (TV) általános képletű vegyületbe, majd az olefin kötésre benzoüperoxid jelenlétében hidrogén-bromidot addicionálunk az anti-Markovnyikov szabály szerint [analóg példa alkil-malonészterre: M. S. Schechter et al: J. Am. Chem. Soc., 71, 3165 (1949), H. M. Walborsky: J. Am. Chem. Soc., 71, 2971 (1949)} A (IV) általános képletű 4-es szénatomon szubsztituált acetecetészter származékok részben kereskedelmi termékek, de könnyen és jó termeléssel előállíthatók a Meldrum-sav (2,2-dimetil-l 3-dioxán-2,6-dion) felhasználásával [Y. Oikawa et al: J. Org. Chem., 43, 2087(1978)]. A (IV) általános képletű, az a-szénatomon szubsztituálatlan vagy Rs-tel szubsztituált 0-diketonok szintén kereskedelmi termékek, de könnyen előállíthatók az irodalomban leírt úton [például: H. Adkins et al: J. Am. Chem. Soc., 52, 3212 (1930), J. M. Sprague et al: J. Am. Chem. Soc., 56, 2665 (1934)]. Abban az esetben, ha a (Ili) általános képletű ketonokban az X lehasadó csoportként például áltól- vagy aril-szulfonil-csoport, e szulfonsavas-észterek előállítása önmagában jól ismert módon a megfelelő alkoholból — (III) általános képletű vegyület, amikor X jelentése hidroxilcsoport - altól-szulfonsav-kloriddal, például metán-szulfonsav-kloriddal, vagy aril-szulfonsav-kloriddal, például p-toluol-szulfonsav-kloriddal, inert szerves oldószerben, például kloroformban, valamilyen savmegkötőszer, például trietil-amin, jelenlétében történhet. Amennyiben a (III) általános képletű vegyület 0-diketon és R5 jelentése hidrogénatom, akkor úgy is eljárhatunk, hogy a (IV) általános képletű 0-diketonból — ahol R4 és R7 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező és Rs jelentése hidrogénatom — 1,3-dihalogén-propánnal 6-R4-5-(R7-karbonil)-3,4-dihidro-2H-piránt állítunk elő, majd ezt ecetsavas hidrogén-bromid oldattal kezelve könnyen eljuthatunk a (III) általános képletű vegyülethez, ahol R4 és R7 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező és R* hidrogénatomot, X pedig brómatomot jelent. A 3,4-dihidro-2H-pirán származékok előállítása történhet például a (III) általános képletű diketon és 1,3-bróm-kIór-propán kálium-karbonát jelenlétében acetonban végzett forralásával, tisztítása pedig desztillációval könnyen megoldható. A dihidro-pirán gyűrű hidrogén-bromidos felnyitása ecetsavas oldatban néhány órai forralással végbemegy, s a termék elkülönítése savmentesítés utáni desztillációval történhet. A találmány értelmében az (I) általános képletű [2.3-al-tónolizin származékokat - ahol R1, R2, R3, R , K5 és R® jelentése az előzőekben megadottal egyező - úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű triptamin származékot - ahol R1, R1 és R3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
