194220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12b-diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]-kinolizin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194 220 2 A találmány tárgya eljárás racém és optikaOag aktív (I) általános képletű úi 1,12b diszubsztituált oktahidro-indoio-[2,3-a]kinozüin származékok - ahol R1 jelentése hidrogénatom, 8, 9 vagy 10 helyzetű nalogénatom, 8 vagy 10 helyzetű nitro-csoport, 14 szénatomos alkü-, 14 szénatomos alkoxi- vagy hidroxíl-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, 8 vagy 9 helyzetű halogénatom, 8 vagy 10 helyzetű nitro-csoport, Rs jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkil-, aril-(14 szénatomos)-alk il-csoport, Rs jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkil-, fenil-(14 szénatomos)-alkil-csoport, R4 jelentése 14 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenfl-(14 szónatomos)-alkil-csoport, R® jelentése (2-5 szénatomosj-alkoxi-karbonü-, (2-5 szénatomos)-alkü-karbonU-, fenü-karbonüvagy fenü-(2-5 szénatomos)-alkil-karbonil-csoport -, cisz és transz izomeijeik, valamint savaddiciós sóik előállítására oly módon, hogy valamely (III) általános képletű keton származékot - ahol R4, R5 és R® jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyező és X jelentése lehasadó csoport - abban az esetben, ha R® jelentése hidrogénatomtól eltérő, valamely (II) általános képletű triptamin származék- ahol R1 jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi- vagy hidroxil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, aril-(14-szénatomos)-alkil-csoport — kondenzálunk kívánt esetben valamely savmegkötő szer jelenlétében és a keletkező (V) általános képletű új triptamin származékot — ahol R1, R3, R3 jelentése a fenti, R4, R5 és R® jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyező — ciklizáljuk, vagy ha R5 jelentése hidrogénatom, valamely (il) általános képletű triptamin származékkal - ahol R1, R3 és R3 jelentése a fenti — kondenzálunk kívánt esetben valamely savmegkötőszer jelenlétében, a kapott (VI) általános képletű új N-(indolil-etil)-tetrahidro-piridin származékot - ahol R*, R3, R3 jelentése a fenti, R4 és R® jelentése pedig az (I) általános képletnél megadottakkal egyező - ciklizáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű l,12b-diszubsztituált oktahidro-indolo[23-a]kinozilin származékokból - ahol R1 és/vagy R3 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése a fenti, R4, Rs és R® jelentése az (I) általános képletnél fent megadottakkal egyező - halogénezéssel vagy nitrálással 8, 9,10 helyen halogénezett, vagy 8, 9 helyen dihalogénezett, illetve 8, 10 helyen nitrált vagy 8, 10 helyen dinitrált származékokat állítunk elő és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű 1,12b diszubsztituált oktahidro-indolof2,3-aJkinolizin származékokból - ahol R3 és/ vagy R® jelentése hidrogénatom, R1, R3 jelentése a fenti, R4 és R® jelentése az (I) általános képletnél fent megadottakkal egyező — alkilezzük és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű 1,12b-diszubsztituált oktahidro-indoloJ2,3-a]klnolizin származékokat - ahol R1, R1, R , R4, R5 és R* jelentése a fenti - egy savval kezeljük vagy az (I) általános képletű l,12b-diszubsztituált oktahidro-indoló[2,3-a]kinolizin származék - ahol R1 R3. R3, R4’ R* és R* jelentése a fent megadottakkal egyező - savaddiciós sóját egy bázissal kezeljük és/vagy kívánt esetben a kapott clsz-transz izomer keveréket szétválasztjuk és/vagy kívánt esetben a racém (I) általános képletű oktahidro-lndolo[2,3-a]kinolizin származékokat rezolváljuk. A fenti általános képletekben R1 és R3 halogénatomként bármely halogénatomot, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelenthet: R1, R1, R3, R4 és R5 14 szénatomos alkflesoportként egyenes vagy elágazó láncú csoportokat, így metil-, etü-, n-propü-, i-propil, n-butil-, szek-butü-, terc-butil-, i-butfl stb., csoportot jelenthet: R1 és R3 alkoxicsoportként íz előzőekben említett alkilcsoportok bármelyikének oxi-származéka lehet: R3, R4 és R5 jelentésében az aralkilcsoportok bármely előzőekben említett alkilcsoportot valamilyen egy vagy többgyűrűs izolált vagy kondenzált aromás csoporttal, mint amilyen a fenil-, difenü-, naftil- stb. kapcsolódva jelenthetnek, R4 arilcsoportként az előzőekben az aralkilcsoportoknál említett arilcsoportokat jelentheti, míg R® jelentésében az elektronvonzó csoportként célszerűen alkalmazott alkoxi-karbonil-, alkflkarbonü-, aralkil-karbonil- arü-karbonil-csoportok az előzőekben említett alkoxi-, alkil-, aralkfl- és árucsoportok bármelyikét tartalmazhatják. X lehasadó csoportként bármely olyan csoport lehet, amely a (II) általános képletű vegyülettel történő reakció során lehasad. így X az előzőekben R1 és R3 -nél említett halogénatomokat vagy alküszulfonil-csoportokat, mint amüyen a metánszulfonU-csoport vagy adott esetben alkfl-csoporttal helyettesített arüszulfonü-csoportokat, mint amüyen a tozilszulfonílvagy benzolszulfonü-csoport, jelenthet. A találmány szerinti eljárással előáUított (I) általános képletű vegyületek újak és részint értékes intermedierek egyéb gyógyhatású termékek előállításánál, részint önmagukban is értékes gyógyhatással, nevezetesen kardiovaszkuláris rendszerre ható főként perifériás értágító hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek és előállítási eljárásuk újak, azokra vonatkozó irodalmi hivatkozások nem ismertek. Csupán olyan, a 12b-szénatomon szubsztituált 1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-ajkinolizin származékok ismertek az irodalomból, melyek az 1-es szénatomon elektronvonzó szubsztituenst nem tartalmaznak és ezek előállítása a jelen találmányban leírtaktól eltérő kiindulási anyagokból eltérő úton halad. Ilyen eljárás például Shiroyan és munkatársai módszere [Arm. Khim. Uh. 20, 649(1967)], akik 2-oxo-6-metíl-2,3-dihidropiránt triptaminnal reagáltatva 7'-acetÜ-N-(indolü-etÜ)-vajsavamidot kaptak, melyek savas körülmények között ciklizálva 12b-metil4-oxo-l ,2,3,4,7,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]klnolizint állítottak elő, melynek karbonflcsoportiát végezetül litium-aluminium-hidriddel redukálták metiléncsoporttá. Hasonló eljárást írtak le Houlihan és munkatársai (3 478 051 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), akik 4-benzoü-vajsavat triptaminnal acüeztek, majd savas ciklizálás és a savamid funkció litium-alumínium-hidrides redukciója után 12b-fenil-l ,2, 3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3 -aj-kinolizint állítottak elő. Ezek a módszerek a jelen találmányban leírt (1) általános képletű vegyületek előállítására nem alkalmasak. Számos olyan, az indolo[2,3-a]kinolizin-váz 12b-szénatomján alkü- vagy árucsoportot tartalmazó vegyület van az irodalomban leírva, mely az A gyűrűben például metoxi szubsztituenst [F. R. Shiroyan et al: Arm. Khim. Zh., 26, 147 (1973), 27, 61 (1974)], az 1-es szénatomon alkilcsoportot [F. R. Shiroyan et al: Arm. Khim. Zh., 5 10 15 20 26 30 35 40 45 50 55 60 2
