194219. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indolo[2,3-a]kinolizin-származékok előállítására
1 194 219 2 öltük meg az állatokat. A gyomor kiemelése után, lemértük a gyomoméktrétum térfogatát és pH-ját. Majd a sósav-tartalmat fenoftalein indikátor mellett 0,01 mólos vizes nátriumhidroxid-oldattal megtitráltuk. Az (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj, stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, pirula, kúp, stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatiig értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. J. példa la^Etil-líKbenzoiloxi-metilj-l^^^.ó.T.n.nb^- -oktahidro:indolo[2,3,-a jkinolizin (kiindulási anyag) 30,0 g (105,5 mmol) 1 a-etil-1 (3-(hidroxi-metil)-1,2,3,4,6,7,12,12b /-oktahidro-indolo [2,3-a jkinolizint 180 ml píridinben oldunk, az oldathoz 18,0 ml (156,1 mmol) benzoil-kloridot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni (ez körülbelül 1 óra). Ezután a reakcióelegyet 350 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. Egy óra múlva a megszilárduló fehér anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. Az így kapott nyers terméket etanolból kristályosítjuk. így 39,3 g cím szerinti fehér kristályos anyagot állítunk elő. Termelés: 95,9%. Olvadáspont: 156-157*0. Analízis eredmények a CläH2gNj0j összegképlet (mólsúly: 388,49) alapján: számított: C: 77,28%, H:7,26%, N:7,21%; talált: C:77,17%, H:7,04%, N:7,42%. Infravörös színkép (kálium-bromid): -J : 3400 cm'1 (ind-NH), 1708 cm'1 (CO). * 2. példa la-Etihl/J-(benzoiloxi-metil)-l,2,3,4,6,7-hexahldro-indolo [2,3-a jkinolizin- 5-ium-perklorát 20.0 g (51,48 mmol) 1. példa szerint előállított 1 a-etil-lß-(benzoiloxi-metil>l ,2,3,4,6,7,12,12/3-0 ktahidro-indolo[2,3-ajkinolizint 100 ml fonó jégecetben oldunk és az oldathoz 10,0 g (33,56 mmol) nátrium-bikromát-dihidrát 20 ml jégecettel készült forró oldatát adjuk. 1,5 óra múlva a reakcióelegyhez 8,0 ml 70%-os vizes perklórsav-oldatot adunk, az elegyet hűtjük, a kristályosodás kapargatásra megindul, a kristályok mennyiségét hűtőszekrénybe téve gyarapítjuk. Ezután a kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. A kapott sárga kristályos nyers terméket etanolból átkristályosítjuk. így 16,3 g cím szerinti terméket állítunk elő sárga por alakjában. Termelés: 65,0%. Olvadáspont: 209-212°C. Analízis eredmények a C2SH27N206a összegképlet (mólsúly : 486,94) alapján: számított: C:61,65%, H: 5,58%, N:5,75%; talált. C: 61,74%, H:5,83%, N:5,53%. Infravörös színkép (kálium-bromid): V 3380 cm'1 (ind-NH), 1718 cm'1 (CO), 1640-(620' cm'1 (=C=N=) 3. példa lOrEtil- l/3-(benzoiloxi-metil> 1,2,3,4,6,7,12,12a-okt ahi dro-in dolo [ 2,3-a jkinolizin 1.0 g (2,05 mmol) 2. példa szerint előállított la-etil-1 (Űbenzoiloxi-metil) 1,2,3,4,6,7-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 5-ium-parklorátot 20 ml 0°C-os etanolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz kis részletekben 0,45 g (11,88 mmól) nátrium-bórhidridet adagolunk, majd a reakcióelegyet 20 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 50-55°C-os fürdőhőmérsékleten 2 órán át keverjük. A meleg reakcióelegyet 100 ml hideg vízbe öntjük, háromszor 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist szilárd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szüljük, a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot preparatív rétegkromatografálásnak vetjük alá. A futtatást 20x20 cm-es 1,5 mm rétegvastagságú Kieselgel 60 P^254'366‘os lapon benzol-metanol 10 : 1,4 arányú elegyével végezzük. Eluálószer: (diklór-metán) : metanol 10 : 1 arányú elegye. A nagyobb Rf értékű anyag a cím szerinti vegyület, amelynek súlya: 0,52 g. Termelés: 65,2%. A vegyületet halványsárga olaj alakjában kapjuk, melyet etanollal eldolgozunk, így fehér kristályokká esik szét. Olvadáspont: 147—149°,C. Analízis eredmények a C25H28N202 összegképlet (mólsúly: 388,49) alapján: számított: C: 77,28%, H:7,26%, N: 7,21%; talált: C: 77,35%, H:7,00%, N:7,50%. Infravörös színkép (kálium-bromid): J max: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
