194219. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indolo[2,3-a]kinolizin-származékok előállítására
1 194 219 2 A találmány tárgya új eljárás ÚJ (I) általános képletű cisz (aciloxi-metil)-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-származékok — mely képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-, benzoil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, R2 jelentése etil-csoport X jelentése savmaradék, m és n értéke egymástól különböző, éspedig 0 vagy 1, mimellett, hf m értéke 1, n értéke 0, a szaggatott vonal C-N egye* kötést jelent, és ha m értéke 0, n értéke 1, a szaggatott vonal ON kettős kötést jelent - és ha m értéke 1 és n értéke 0, savaddiciós sóik előállítására olymódon, hogy valamely (III) általános képletű oktahidro-indolo[2,3-a}-kinolizin származékot — mely képletben R2 jelentése az (I) általános képletnél megadottal egyező és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilvagy fenil-csoport — valamilyen alkálifém-bikromáttal reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű, új, indolo[2,3-a]-kinolizin-származékokat, melyek képletében m értéke 0, n értéke 1 és a szaggatott vonal ON kettős kötést jelent, R2 jelentése a fenti és R’ jelentése egy R3-CO- általános képletű csoport, ahol R3 jelentése a (III) általános képletnél megadottakkal egyező, egy komplex fémhidriddel redukáljuk, és kívánt esetben a kapott új (I) általános képletű indolo[2,3-a]-kinolizin-származékokat, melyek képletében m értéke 1, n értéke 0 és a szaggatott vonal C-N egyes kötést jelent, R1 jelentése egy R3-CO- általános képletű csoport, ahol R3 jelentése a (III) általános képletnél megadottakkal egyező és R2 jelentése a fenti, alkalikusan hidrolizáljuk, és az így kapott (IV) általános képletű (hídroxi-metil)-indolo[2,3-a]-kinolizin-szárjnazékot — mely képletben R2 jelentése etil-csoport — valamilyen, az alkil láncban 1-4 szénatomot tartalmazó alkán-karbonsav, benzoesav, vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonsav egy reakcióképes származékával, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, reagáltatjuk, majd kívánt esetben a fenti módon kapott új (I) általános képletű indolo[2,3-alkinolizinszármazékokat — mely képletben R1 és R2 jelentése a fenti, m értéke 1 és n értéke 0 — egy savval kezeljük. Az új (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyhatással, nevezetesen gyomorsav-szekréciógátló hatással rendelkeznek. A fenti általános képletekben az R1 alkanoilvagy alkil-szulfonil-csoportban lévő alkil-rész bármely egyenes vagy elágazó láncú csoportot, így metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, i-butíl-csoportokat jelenthet. Az (I) általános képletű vegyületek körén kívül eső transzvegyületek, a 170.495 lsz. magyar szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. Noha a leírásban a transz szó nem szerepel, a fizikai állandók alapján ez egyértelmű. Ezek a transz vegyületek a találmányunk szerinti vegyietektől eltérő gyógyhatással, nevezetesen értágító hatással rendelkeztek. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként használt (III) általános képletű vegyületek előállítása ugyancsak a 170.495 lsz. magyar szabadalmi leírásban került ismertetésre, a (II) általános képletű vegyietekből és a megfelelő karbonsavakból adott esetben valamilyen vízmegkötőszer, mint amilyen a dicíldohexilkarbodiimid, jelenlétében. A fenti savak reakcióképes származékaiként a megfelelő savanhidridek vagy a megfelelő savhalogenidek, mint amilyenek a fluoridok, kloridok, bromidok, jodidok jöhetnek szóba. Abban az esetben, ha az acilezési reakciót egy sav reakcióképes származékával, például egy alkil-szulfonsav-halogeniddel hajtjuk végre, előnyösen valamilyen savmegkötőszert, mint amilyenek a tercier szerves bázisok, így a piridin, vagy a trietilamin alkalmazhatunk. Az acilezési reakciót célszerűen valamilyen közömbös szerves -oldószer, mint amilyenek a halogénezett alkánok, így a diklórmetán vagy a kloroform, jelenlétében hajthatjuk végre. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy oldószerként például magát az acilezőszert, így a megfelelő savanhidridet alkalmazzuk fölöslegben, vagy az alkalmazott savmegkötőszer fölöslege is szolgálhat oldószeri, például a piridin esetében. A találmány szerinti eljárásban alkálifém-bikromátként bármely alkálifém bikromátja, így a nátrium-, kálium- stb., -bikromát alkalmazható. A reakciót célszerűen valamilyen savas karakterű szerves oldószerben, előnyösen jégecetben végezhetjük. A találmány szerinti eljárásban komplex fémhidridként például nátrium-bórhidridet, nátrium-ciano-bórhidridet stb. használhatunk. A redukciót célszerűen valamilyen közömbös szerves oldószerben, előnyösen valamilyen 1-6 szénatomos alifás alkoholban, például metanolban, etanolban stb. végezhetjük. Az alkalikus hidrolízist célszerűen valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal, -karbonáttal, mint amilyenek a nátrium-hidroxid, kálium-karbonát stb. végezhetjük el valamilyen közömbös szerves oldószer, mint amilyenek az 1-6 szénatomos alifás alkoholok, így a metanol, etanol, stb. jelenlétében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket kívánt esetben további tisztításnak, így például átkristályosításnak, is alávethetjük. Az átkristályosításhoz kiválasztott oldószert a termék oldhatósági viszonyai szabják meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket valamilyen savval savaddiciós sókká alakíthatjuk. Ilyen savak az alábbiak lehetnek. Szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav vagy a hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, a perhalogénsavak, például a perklórsav, stb. Szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, hidroximaleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, fahéjsav, benzoesav, fenilecetsav, p-aminobenzoesav, p-amino-szalicilsav, stb. Alkilszulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav, etánszulfonsav stb. Cikloalifás szulfonsavak, mint amilyen a ciklohexilszulfonsav. Arilszulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfanilsav stb. Aminosavak, mint amilyen az aszparaginsav, glutaminsav, N-acetil-aszparaginsav, N-acetil-glutársav, stb. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szerkezetét az elemanalízis eredmények és az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye egyértelműen igazolják. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű -vegyületek gyomorsav szekréció gátló hatását Shay patkányokon vizsgáltuk. A vizsgálatokat Ä H. Shay és mtsai : Gastroenterology 5. 43-46 (1945>ben leírtak szerint végeztük. Huszonnégy órás éheztetés után (120—150 g-os nőstény patkányokat használtunk (enyhe éter narkózisban az állatok pylorusát lekötöttük. A vizsgálandó anyagot műtét után közvetlenül intraperltonialisan adtuk. Orális kezelés a műtét előtt 30 perccel történt. A pylorus lekötés után 4 órával 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
