194213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkoxi-2-N-pirrolidino- N-2-piridil-N-2-furil (vagy N-2-tienil)-metil-propil-aminok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.213 2 A találmány tárgya eljárás új 3-alkoxi-2-N-pirrolidino-N-2-piridil-N-2-furil-metil-propil-aminok, a megfelelő N-2-tienil-metil-anaIógok és savaddiclós sóik, valamint a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti kompozíciók előállítására. Közelebbről a találmány tárgyát az (1) általános képletű vcgyüictek ~ ahol a képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom; és R jelentése 1—6 szénatomos egyenes vagy elágaláncú alkilcsoport — és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik előállítása képezi. A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyhatással rendelkeznek: kardiovaszkuláris szerekként, elsősorban erőteljes anti-anginás, vérnyomáscsökkentő és a szívritmus-rendellenességekre kifejtett kedvező hatásuk révén, előnyösen alkalmazhatók. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására az analóg vegyületekre az irodalomból ismert előállítási módszerek alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű amint egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A (II) illetve (III) általános képletben R és X jelentése az előzőkben megadott, Hal halogénatomot előnyösen klóratomot vagy brómatomot jelöl. A kiindulási (II) általános képletű vegyületet például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) álta’á nos képletű vegyületet, amelynek képletében Hal és R jelentése az előzők szerinti, és amino-piridint reagáltatunk egymással úgy, hogy az utóbbot előbb valamilyen alkálifém-fémszármazék-képző reagenssel, így például nátrium-hidriddel vagy nátrium-amiddal kezeljük. Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek előállításának egy másik módszere abban áll, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol a képletben Hal jelentése halogénatom — valamely (V) általános képletű vegyülettel — ahol a képletben X jelentése megegyezik a korábban megadottal — reagáltatjuk. A (IV) általános képletű vegyüietnek az (V) általános képletű vegyülettel való reakcióját célszerűen úgy segítjük elő, hogy az utóbbit először valamilyen alkálifém-fémszármazék-képző reagenssel, így például nátrium-hidriddel, fémnátriummal vagy'litium-amiddal visszük reakcióba. Az (V) általános lépletű vegyületet furfurol, illetve a gyűrű oxigénatomja helyén kénatomot tartalmazó analóg aldehid és amino-piridin kondenzációs reakciója révén nyerhetjük. A reakcióban keletkezett Schiff-bázis imint azután in situ a kívánt (V) általános képletű szekunder aminná redukálhatjuk. Alkalmas redukálószerként szolgál például a nátrium-bór-hidrid. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik a szokásos in vitro farmakológiai tesztek [lásd van Rossum, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143, 299-330 (1963)] tanúsága szerint értékes kalcium antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek anti-anginás aktivitását in vivo a szokásos hemodinámiás paraméterek (százalékos változás és hatástartam) érzéstelenített kutyákon történő mérésével határoztuk meg. Mértük — a szívfrekvenciát bőr alá elhelyezett EKG-elektródokkal, — a szívkoszorúéren időegység alatt áthaladó vérmennyiséget elektromágneses áramlásmérő segítségével, és- az anti-tachikardiás hatást (az izoprenalin okozta pozitív kronotrópiás hatások felfüggesztése révén). A találmány szerinti vegyületeket 5 mg/testömegkg dózisban intravénásán fecskendeztük a kísérleti állatokba. Az eredményeket az I. táblázatban tüntettük fel. I. táblázat az 1 . I a 2. példa 1 példa cím szerinti vegyülete Szívfrekvencia Változás % _ Tartam (perc)- 19% 45 '-22% ' T5-Koszorúéren kimenő vér térfogatárama Változás %_ Tartam (percj h“~9W ~ ~5~ TW "”í ~ Antitachikardiás áatás Változás %_____ Tartam Tperc)- 63% 45 .-63%. 45 A mért hemodinámiás értékek azt jeiziK, nogy á találmány szerinti vegyületek jelentékeny brachikardiás és antitachikardiás hatással rendelkeznek. Ezen túlmenően a vizsgált vegyületek értékes koszorúértágító hatást is mutatnak. A találmány szerinti vegyületek toxieitasát csekélynek találtuk; akut toxieitásuk egéren, szájon keresztül történő beadás mellett, általában 500 mg.kg'1 értéknél nagyobb. A farmakológiai tulajdonságaik ennélfogva lehetővé teszik, hogy a találmány szerinti vegyületeket kardiovaszkuláris rendellenességek, így angina pectoris, magasvérnyomás vagy szívritmuszavarok kezelésére szolgáló gyógyszerként használják. E vegyületek, a szokásos alkalmazott gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt, bélen keresztül felszívódó vagy parenterális készítmények alakjában, célszerűen szájon keresztül beadott vagy intravénásán bejuttatott készítmény formájában, testtömegkilogrammra számított napi 1 és 15 mg közötti dózisban alkalmazhatók. Emberek gyógykezelésére szolgáló napi dózis 40 és 1200 mg, még előnyösebben 100 és 800 mg között van. Alkalmas segédanyagokkal összekeverve az (I) általános képletű vegyületek, illetve sóik, szilárd halmazállapotú egységdózis kiszerelésben, így pirulák, tabletták, stb. formájában vagy kapszulákban töltve alkamazhatók. Megfelelő folyékony halmazállapotú segédanyagok felhasználásával a találmány szerinti vegyületek különböző orális vagy injekciós készítmények alakjában is alkalmazhatók, így például oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájában. Az (I) általános képletű vegyületek egy aszimmetriás szénatommal rendelkeznek, aminek következtében az (I) általános képletű vegyüietnek különböző optikai izomeriei (enantiomeijei) és ezek racém elegye egyaránt létezik. Mind a racém elegy, mind az egyes optikai izomerek (enantiomerek) a találmány szerinti vegyületek körébe tartoznak. Az egyes enantiomereket, a szokásos módon, a racém elegy rezolválásával állíthatjuk elő, vagy optikailag aktív kiindulási anyagok alkalmazásával közvetlenül is.. A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
