194211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polimetilén-imino-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 211 2 csoport, amely benziloxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-caoporttá alakítható át — és adott esetben R -ot az előbbiekben meghatározott R* csoporttá alakítjuk át. A (XII) általános képletű vegyületek a szakember számára ismert módon állíthatók elő. Egyes konkrét vegyületek, amelyekben Q jelentése 1 -4 szénatomos alkoxícsoport, ismertek a 87274 és 50407 sz. európai szabadalmi bejelentésből, vagy előállíthatók az ezekben leírt eljárásokkal. A következő példák és leírás a találmány illusztrálására szolgálnak. 1. példa 2-/3-/3-Piperidinometil-fenoxi/-propilamino/-benzoxazol 0,28 g 3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamint és 0,40 g trietilamint 2 ml etanolban szuszpendálunk és 0°C-on nitrogén atmoszférában hozzáadunk 0,17 g 2-klór-benzoxazolt. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on kevertetjük, majd 16 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiának vetjük alá, szilikagélen (kloroform : metanol 25 : 1). így olaj alakjában 0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt 5 ml metanollal kezeljük, amely 2,1 egyenértéknyi vízmentes oxálsavat tartalmaz. Dietiléter hozzáadására 0,245 g 2-/3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamino/-benzoxazol-dioxalátot kapunk, o. p. 172— 174°C (izopropanol : etilacetátból átkristályosítva). 2. példa 2-/3-/3-Piperidinometil-fenoxi/-propilamino/-3--klór-piridin 2,17 g 3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamint és 1,27 g 2,3-diklór-piridint 6 ml 3-metil-piridinben oldunk és a reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióban használt oldószer zömét vákuumdesztillációval eltávolítjuk (16 kPa, 70—80°C) és a maradékot 40 ml 5%^os vizes káliumkarbonát oldattal semlegesítjük. Az oldatot vízzel hígítjuk (2x-100 ml), majd 40 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot oszlop-kromatográfiának vetjük alá (kloroform : metanol 25 : 1). így olaj alakjában 1,15 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt az 1. példában leírt módon oxálsawal kezeljük. így 1,1 g 2-/3-/3-piperidinometilfenoxi/-propilamino/-3-klór-piridin-dioxalátot kapunk, o. p. 154-155°C. 3. példa 2-/3-/3-Piperidinometil-fenoxi/-propilamino/kinolin 2,0 g 3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamint és 1,31 g 2-klór-kinolint 2 órán át 140°C-on tartva megömlesztünk. Az olajos maradékot 5 : 50 metanol : víz elegyben felvesszük, szilárd káliumkarbonáttal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiának (kloroform) vetjük alá. Olaj alakjában 0,77 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt maleinsawal kezeljük; így 0,4 g 2-/3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamino/-kinolin-dimaleátot kapunk, o. p. 148-150°C (etanolból átkristályosítva). 4. példa 2-/3-/3-Piperidinometil-fenoxi/-propilamlno/pirimidin 2.0 g 3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propílamint és 0,92 g 2-klór-pirimidint 1 órán át 1606C-on megömlesztünk. A reakcióelegyet a 3. példa szerintihez hasonló eljárással feldolgozzuk; így olaj alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt oxálsawal kezeljük; ekkor 0,8 g cím szerinti terméket kapunk, o. p. 181—183°C) metanolból átkristályosítva). 5. példa 2-/3-/3-Piperidinometi]-fenoxi/-propilamino/benztiazol 7.0 g 3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamint és 5,26 g 2-klór-benztiazolt diklórmetánban oldunk, a jó keveredés biztosítására. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot megömlesztjük(130°C, 16 óra). A reakcióelegyet lehűlés után szilikagél kromatográfiának vetjük alá (kloroform : metanol 10 : 1). így olaj alakjában 8,5 g cím szerinti terméket kapunk. Ezt izopropanolban maleinsawal kezeljük; így 2-/3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamino/-benztiazol-maleátot kapunk, o. p. 113°C (bomlik) etilacetátból és izopropanol-etilacetát elegyből átkristályosítva). 6. példa 2-/3-/3-Piperidinometil-fenoxi/-propilamino/piridin 20 g 3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamint és 12,64 g 2-bróm-piridint 125°C-on 3,5 napon át kevertetünk. A reakcióelegyet lehűlés után oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (kloroform : metanol 10 : 1); így olaj alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt etanolban maleinsawal kezeljük. Dietiléter hozzáadása után fehér szilárd anyag alakjában, 11,40 g 2-/3-/3-piperidinometil-fenoxi/propilamino/-piridin-dimaleátot kapunk, o. p. 116— 117°C) izopropanolból átkrisztályosítvs). 7. példa 2-/3-/3-Piperidinometil-fenoxi/-propilamino/-6--metoxi-piridin 14,90 g 3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamint és 5,64 g 2-bróm-6-metoxi-piridint kevertetés közben olajfürdőben, 165—170°C C-on tartunk, 5 órán át. A reakcióelegyet lehűtjük, híg sósavban - pH 3-4-re - oldjuk, ötször mossuk éterrel, a pH-t híg nátriumhidroxiddal 9-10-re állítjuk és ötször extraháljuk éténél. A pH-t mindegyik extrakció után beállítjuk. Az utóbbi éteres kivonatokat egyesítjük, szárítjuk (MgS04), csökkentett nyomáson bepároljuk és közepes nyomású kromatográfiának vetjük alá szilikagélen, eluálószerként etilacetát alkalmazásával. A cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában (2,45 g). Ezt etanolban oldott maleinsawal kezeljük; így 2,71 g 2-/3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamino/-6-metoxi-piridin-dimaleátot kapunk, o. p. 114,5-115°C. 8. példa 2-/3-/3-Píperidinometil-fenoxi/-propilamino/-4-etoxi-kinolin 9,93 g 3-/3-pipenüinometil-fenoxj/-propilamint és 4,15 g 2-klór-4-etoxi-kinolint 160°C-on 4,5 óra alatt megömlesztünk. A reakcióelegyet lehűtjük, a maradé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
