194211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polimetilén-imino-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 kot híg sósavval 6 pH-n oldjuk és az oldatot kétszer mossuk dietiléterrel. Az oldatot pH 5-re állítjuk be és folyamatosan extraháljuk kloroformmal. A kloroformos kivonatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, az oldat pH-ját vizes nátriumhidroxiddal 9-re állitjuk be és hétszer extraháljuk dietiléterrel, majd kétszer kloroformmal. Az éteres és kloroformos kivonatokat szárítjuk (MgS04) és bepároljuk; így olaj alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk (7,92 g). Ezt maleinsawal kezeljük, etanolban; így 8,24 g 2-/3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamino/-4-etoxi-kinolin-dimaleátot kapunk, o. 145,5-147,5°C) etanolból átkristályosítva). 9. példa 2-/3-/3-Piperidinometil-fenoxi/-propilamino/-tiazol 7,45 g 3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamint és 2,46 g 2-bróm-tiazolt 25 ml piridinben oldunk és az oldatot 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, kevertetés közben. A reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk és a maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos réteget bepároljuk és a maradékot közepes nyomású oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (kloroform : metanol 19 : 1). Olaj alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt 2-/3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamino/tiazol-dihidrokloriddá alakítjuk át; o. p. 192,5— 193,5°C) izopropanol : etilacetát elegyből átkristályosítva). 10. példa 2-/3-/3-Piperidinometil-fenoxi/-propilamino/-1 -metil-benzimidazol 2,41 g 3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamint és 1,57 g l-metil-2-metiltio-benzimidazolt 6 órán át 150°C-on tartva megömlesztünk. A lehűlt maradékot oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (kloroform : metanol 19 : 1); így a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában. Ezt maleinsawal kezeljük, 2-/3:/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamino/-1 -metil-benzimidazol-elő-dimaleát előállítására (0,87 g). O. p. 153-154°C) izopropanolból átkristályosítva). 11. példa 3-/3-/3-Piperinometil-fenoxi/-propilamino/-piridin i) 3,0 g 3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propionsav-hidrokloridot (2047238A sz. brit szabadalmi bejelentés (70 ml diklórmetánban szuszpendálunk és 15 csepp dimetilformamiddal és 4,73 g tionilkloriddal kezelünk. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük, bepároljuk és a maradékot vízmentes dimetilformamidban (35 ml) oldjuk. Ezt az oldatot lassan, kevertetés közben hozzáadjuk 0,94 g 3-amino-piridin 35 ml dimetilformamiddal elkészített oldatához, majd trietilamint (2,18 g) adagolunk és az elegyet 5 órán át kevertetjük, majd egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldatot 220 ml vízre öntjük, a pH-t 9-re áŰítjuk be és 3x100 ml etilacetáttal extraháljuk a rendszert. A szerves kivonatokat egyesítjük, szárítjuk, bepároljuk és a maradékot petroléterrel (40-60°C) kezeljük. Világos bamássárga szilárd anyag alakjában 1,21 g 3-/3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propionamido/-piridint kapunk, o. p. 92—96°C. ii) 1,19 g az előbbi i) lépésből származó terméket 80 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot lassan, kevertetés közben hozzáadjuk 0,80 g litium-alumíniumhidrid 60 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatához. Az elegyet kevertetés közben 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük és a hidrid-felesleget elbontjuk. A keveréket szűrjük, bepároljuk, a maradékot 100 ml diklórmetánban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában. Ezt izopropanolos maleinsawal kezeljük 1,55 g 3-/3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamino/piridin-dimaleát keletkezése közben. O. p. 120,5—122°C) izopropanolból átkristályosítva). 12. példa l-/3-/3-Piperidinometil-fenoxi/-propilamino/--izokinolin 2,04 g 3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamint és 1,70 g 1-metilszulfonil-izokinolint 5,25 órán át 135°C-on megömlesztünk. A lehűlt reakcióelegyet metanolban felvesszük, szűrjük, bepároljuk és közepes nyomású oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (kloroform : metanol 1 : 19, a második oszlopon csak kloroformot használva). így olaj alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk ),56 g). Ezt maleinsawal kezeljük (0,35 g) meleg etanolban. Lehűlés után 0,15 g l-/3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamino/izokinolin-dimaleátot kapunk, o. p. 103-105°C) etanolból átkristályosítva). 13. példa 2-/3-/3-Piperidinometil-fenoxi/-propilamino/-4--benziloxi-piridin i) 6,21 g 3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamint, 4,36 g 2-klór-4-nitro-piridin-N-oxidot és 6,32 g trietilamint 30 ml etanolban visszafolyató hűtő alatt való forralás közben 3,5 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet fokozatosan 0°C-ra hűtjük le. így 2-/3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamino/-4-nitro-piridin-N-oxidot kapunk (4,23 g), o. p. 90—90,5°C. Egy másik megoldás szerint az előbbi N-oxid 0,8 hidrobromid/-0,2 hidroklorid sója állítható elő a következőképpen. 16,67 g (0,047 mól) 3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamint, 9,91 g (0,0453 mól) 2-bróm-4-nitro-piridin-N-oxidot és 14 ml (0,10 mól) trietilamint 90 ml etanolban visszafolyató hűtő alatt való forralás közben 6 órán át kevertetjük. Az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így olajat kapunk, amelyet 2N sósavban oldunk; így 3-as pH-jú oldatot kapunk (2N nátriumhidroxiddal való beállítás szükséges). Az oldatot kimerítően extraháljuk kloroformmal, és az egyesített, szárított kloroformos rétegeket csökkentett nyomáson olajos szilárd anyaggá töményítjük be, amelyet egy éjjelen át állni hagyunk, kismennyiségü metanol alatt. A kapott sárga kristályokat (11,7 g, 56%) szűrjük és hideg metanollal mossuk. így 2-/3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamino/-4-nitro-piridin-N-oxid-0,8hidrobromid/0,2hidrokloridot kapunk, o. p. 197-198°C (etanolból átkristályosítva). ii) 0,99 g (0,95 ml, 0,0092 mól) benzilalkoholt csepegtetve hozzáadunk 0,37 g (0,0076 mól) nátriumhidrid f50%-os olajos diszperzió) 20 ml dimetilformamidaal elkészített szuszpenziójához, szobahőmérsékleten, nitrogén alatt. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 1,4 g (0,003 mól) 2-/3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamino/-4-nitro-piridin-N-oxid-0,8hidrobromid/ 194.21 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
