194211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polimetilén-imino-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 égések, szemgyulladás, magas szemfenék-nyomás és gyulladásos eredetű bélrendszeri elváltozások. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek és sóik a következőképpen állíthatók elő: a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben m értéke 1, kivéve azokat, amelyekben X jelentése oxigénatom és R7 és R” nem kapcsolódik össze benzolgyűrű keletkezése mellett, egy (Hl) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - e képletekben R1, R2, Y, n és Z jelentése az előbbiekben meghatározott és L jelentése egy aminnal kiszorítható csoport —, vagy b) egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — e képletekben R*, R2, Y, n, m és Z jelentése az előbbiekben meghatározott és L1 jelentése fenollal kiszorítható csoport, vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben m értéke 1, egy (VIII) általános képletű vegyületet redukálunk — képletben n és Z jelentése az előbbiekben meghatározott, R14 jelentése egy R1 R2N-Y-csoport és R15 jelentése —CH=N- vagy -CO-NH-csoport-, vagy d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben m értéke 1 és X jelentése =CH csoport, egy (XI) általános képletű vegyületet redukálunk - e képletben R1, R2, Y, n, R4 és R5 jelentése az előbbiekben meghatározott — vagy e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben m értéke nulla, W jelentése nitrogénatom, V jelentése szénatom, az -0-(CH2)n- lánc V-hez kapcsolódik és R10 és R1 '■* összekapcsolódik benzolgyűrű keletkezése közben, egy (XII) általános képletű vegyületet reagáltatunk o-feniléndiaminnal — e képletben R1, R2, Y és n jelentése az előbbiekben meghatározott és Q jelentése helyettesíthető csoport — és ezt követően kívánt esetben gyógyászati szempontból elfogadható sót képzünk. L jelentése előnyösen 1—4 szénatomos alkiltio-, benziltio-csoport, klór- vagy brómatom. Ezek közül előnyben részesítjük a klóratomot. A (III) és a (IV) általános képletű vegyületek reakciója különböző körülmények között hajtható végre, a (IV) általános képletű vegyület minőségétől függően. A reakciót végezhetjük pl. oldószer alkalmazása nélkül és 120-170°C-on, vagy lényegében közömbös oldószerben — pl. 1—6 szénatomos alkanolban, piridinben vagy anizolban -, (-10°C) és 140°C között. Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reakciójában L1 jelentése előnyösen klór- vagy brómatom. A reakciót előnyösen bázisos körülmények mellett hajtjuk végre, pl. - célszerűen nátriumhidrid vagy egy alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonát alkalmazásával - előállíthatjuk az (V) általános képletű vegyület anionját. A reakciót megfelelő aprotikus oldószerben végezhetjük, amilyen pl. a dimetilformamid vagy az aceton, nem szélsőséges hőmérsékleten, pl. 0°C és 100°C között, előnyösen a szobahőmérséklet és 70°C között. A (VIII) általános képletű vegyületek óvatosan redukálhatók, (I) általános képletű vegyületek keletkezése közben, pl. litium-alumíniumhidrid éter-oldószerben való alkalmazásával, ha R15 jelentése -CONH-, és pl. bórhidrid alkalmazásával, alkanotban, vagy litium-alumíniumhidrid alkalmazásával éter-oldószerben, vagy katalitikus hidrogénezéssel, ha Rlí jelentése -CH=N-. A (XI) általános képletű N-oxidok a szokásos módon redukálhatók. Egy kitüntetett foganatosítási mód szerbit a redukciót foszfortribromid alkalmazásával hajtjuk végre. Az o-feniléndiamin és egy (XII) általános képletű vegyület között végbemenő reakcióban O jelentése előnyösen 1—4 szénatomos alkoxi-, pl. metoxivagy etoxi-csoport. A reakciót lényegét tekintve közömbös oldószerben, pl. egy 1-4 szénatomos alkanolban végezzük, nem-szélsőséges hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói a megfelelő (I) általános képletű bázisokból a szokásos módon állíthatók elő. A bázis pl. reagáltatható egy savval, egy 1—4 szénatomos alkanolban, vagy ioncserélő gyanta alkalmazható. Az (I) általános képletű vegyületek sói ioncserélő gyanták alkalmazásával kölcsönösen egymásba alakíthatók. A gyógyászatilag nem elfogadható sók ezért hasznosak, mivel átalakíthatók a gyógyászati szempontból elfogadható sókká. A (III) általános képletű vegyületek a 13071 és 15138 sz. közzétett európai szabadalmi leírásban és a 2030979A sz. brit szabadalmi leírásban szereplő módszerekkel állíthatók elő. Azok a (VI) általános képletű vegyületek, amelyekben m értéke 1, oly módon állíthatók elő, hogy egy megfelelő (IV) általános képletű vegyületet egy amino-alkanollal reagáltatunk, majd a hidroxi-csoportok L1 csoporttá alakítjuk át. Azok a (VIII) általános képletű vegyületek, amelyekben Rls jelentése -CH=N-, úgy állíthatók elő, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet egy (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — e képletekben R14, n és Z jelentése az előbbiekben meghatározott —, adott esetben egy savas katalizátor jelenlétében. Azok a (VIII) általános képletű vegyületek, amelyekben R15 jelentése -CO-NH-, úgy állíthatók elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet egy (XV) általános képletűvegyület valamely aktivált származékával reagáltatunk; e képletekben R14 és n jelentése az előbbiekben meghatározott. Megfelelő aktív származékok a savhalogenidek, anhidridek és aktivált észterek. A (XIII) általános képletű aldehidek és a (XV) általános képletű savak, valamint származékaik a szokásos módon állíthatók elő. A (XI) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek előállításával kapcsolatban leírt módszerekkel analóg módon állíthatók elő. R4 jelentése célszerűen benziloxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport és az jN=0 csoporthoz képest p-helyzetben helyezkedik el. Pl. egy (III) általános képletű vegyület reagálható egy (XVI) általános kép'etű vegyülettel - e képletben O1 jelentése kilépő csoport, pl. klór- vagy brómtom, R5 jelentése az előbbiekben meghatározott és R1* jelentése R4 vagy egy ezzé átalakítható cso-194.21 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
