194211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polimetilén-imino-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 211 2 tónusos feszítőlzom gôrccsçl szemben a 10-100 mg/kg (szubkután) tartományban. A macska lágy s^yburki artéria in situ kísérleti rendszert alkalmazva (1. pl.: Edvinsson et al., J. Pbarmac. Exp. Ther. 225, 168—175, 1983) kimutattuk, hogy a helyileg alkalmazott cimetidine antagonizálja a lágy agyburki artéria tágulását, amelyet hisztamin perivaszkuláris alkalmazásával indukálunk (Wahl et Kuschinsky, Cire. Res. 44,161-165, 1979). Az intravénásán beadott cimetidine nem antagonizálja ezt a hisztamin-hatást. Az 5. példa szerinti vegyüld — akár helyileg, akár intravénásán alkalmazva — gátolja a lágy agyburki artéria perivaszkulárisan bevitt hisztamin által indukált kitágulását. A találmány szerinti készítmények előállításához használt jellegzetes vegyületekről ldmutatható, hogy áthaladnak a vér/agy barrieren, uretánnal érzéstelenített patkányokat alkalmazó kísérleti módszer segítségével. Radioaktívvá tett vegyületeket adagolunk — olyan dózisban, amely várhatóan kb. 2 pM vérkoncentrációt eredményez -, vér-markerként ugyancsak jelzett inulinnal együtt, intravénás bolusként, majd intravénás infúzió alakjában, a-z oldalsó farki vénán át. Figyeljük a vegyület és az inulin vérszintjének alakulását, és az infúzió bevezetését legalább 2 órán át folytatjuk, amíg egyensúlyt nem érünk el, vagy legalább közelítően stabil vérszint kialakulását nem észleljük. A patkányokat elvéreztetjük, az agy vérrel való szennyeződésének minimálisra való csökkentése érdekében. Az agyat eltávolítjuk, gyorsan átöblítjük sóoldattal és hűtött üveglapon felszeleteljük, Glowinski és Iversen (1966) módszerét alkalmazva. A szöveteket lemérjük, majd egy szövetoldószerben — pl. Soluene-100-ban feloldjuk, üvegampullákba helyezve és egy éjjelen át 37°C-on tartva. (Az arány: 1 ml Soluene 150 mg szövetre). A Soluene semlegesítésére és a kemilumineszcencia csökkentésére mindegyik ampullába jégecetet adagolunk. Szcintillánsként 15 ml Dimilume-30-at adagolunk, és az ampullákat 12 órán át a szcintillációs számlálóban hagyjuk állni annak érdekében, hogy a kemilumineszcencia további csökkenését érjük el, az aktivitásra vonatkozó számlálás előtt. Az agyban visszamaradt vérre vonatkozó korrekcióhoz a kísérletben alkalmazott inulint használjuk fel, mivel az inulin nem megy át a vér/agy barrieren, hanem teljesen a vérben marad. Ezután kiszámítjuk az agyban, illetőleg a vérben talált vegyület koncentrációjának arányát. Minél magasabb ez a szám, annál nagyobb a vegyület arra irányuló képessége, hogy átlépjen a vér/agy barrieren. A 6. példa szerinti vegyület két külön meghatározásban 6,5 és 4,7 értéket mutatott. Az 1. példa szerinti vegyület értékei: 1,8 és 1,4; áz 5. példa szerinti vegyület adatai: 0,8; 1,2; 1,8 és 2,0 négy külön kísérletben, míg a 9. példa szerinti vegyület 2 és 3,8 értéket ad. összehasonlításul: a cimetidine értékei 0,04 és 0,01; a ranitidine nem mutatható ki a háttér 14C szintjei miatt. Az imipramine, egy központi idegrendszerre ható depresszió elleni szer 3,5 értéket ad. (A Soluene-100 az United Technologies Packard védjeggyel jelzett terméke, szövet-oldószer. A Dimilume-30 ugyanennek a cégnek a védjeggyel ellátott terméke, szcintilláns). Az 5. és 6. példa szerinti tennék logP oktanol/ víz értéke 1,46, illetőleg 2,88; ez arra mutat, hogy a vegyilletek erősen lipofilek. összehasonlításul: a cimetidin megfelelő értéke 0,4. Azt találtuk, hogy a vegyületeknek a vér/agy barrieren való áthaladásra irányuló képessége deltalogP értékeik mérése segítségével megbecsülhető. A delta log P - per definitionem - a log P (oktanol/víz) és a log P (ciklohexán/víz) különbség. Az 5. és a 6. példa szerinti vegyület delta log P értéke 1,74, illetőleg 1,07. A cimetidin delta log P értéke 3-nál nagyobb. A cimetidinre vonatkozó pontos összehasonlítható delta log P érték nem áll rendelkezésre, mivel a cimetidine ciklohexán/víz megoszlási együtthatója túlságosan alacsony ahhoz, hogy könnyen mérhető legyen. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására — e képletben R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy R1 és R3 a hordozó nitrogénatommal együtt pirrolidin, piperidin vagy hexahidroazepin gyűrűt képez, Y jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomos alkilén-csoport, n értéke 2—5, m értéke 1, Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport; e képletekben X jelentése nitrogénatom vagy =C-R* általános képletű csoport, Xr jelentése oxigénatom, kénatom vagy =N-R9 általános képletű csoport, R4-R® jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, benziloxivagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, R9 jelentése hidrogénatom vagy 1 —6 szénatomos alkilcsoport vagy R4-R® közül, amelyek szomszédos atomokon helyezkednek el, bármelyik kettő összekapcsolódhat benzolgyűrű keletkezése közben és ez a benzolgyűrű adott esetben 2 1—4 szénatomos alkilcsoport helyettesítőt tartalmazhat, azzal a feltétellel, hogy ha R7 és R® kapcsolódik össze benzolgyűrű keletkezése közben, R9 nem jelenthet hidrogénatomot, és azzal a további feltétellel, hogy ha X’ jelentése oxigénatom, R7 és R® jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom, vagy együtt adott esetben a fentiek szerint helyettesített benzolgyűrűt képeznek - azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületçk előállítása kivételével, amelyek Z jelentésében X jelentése oxigénatom és egyidejűleg R7 és R® együtt nem képez benzolgyűrűt - egy (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - e képletekben R1, R3, Y, n és Z jelentése a tárgyi körben megadott, L egy aminnal helyettesíthető csoportot jelent -, vagy b) egy (V) általános kéletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — e képletekben R1, R3, Y, n, m és Z jelentése a tárgyi körben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
