194210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új diaril-dihidropiridin-vegyületek előállítására
1 194210 2 tográfiásan elemezzük. Ezután az elegyet bepároljuk, és a maradékot igen kisnyomásún szárítjuk.Halványsárga, viszkózus, olajos anyagot kapunk,amit további tisztítás nélkül használunk fel a reakcióban............... (ii) 3-(4,4-Dífenil-piperidil-l-)-propanol előállítása: 40 g 4,4-difenil-piperidin,24,7 g 3-bróm-propanol, 116,4 g porított kálium-karbonát, körülbelül 1 g kálium-jodid és 500 ml 1:1 arányú dioxán-1-butanol elegy keverékét erélyes keverés és visszafolyatás közben körülbelül 48 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban felvesszük, és az oldatot ismét szűrjük. A szűrletet bepárolva a terméket sárgás, olajos maradék formájában kapjuk, amely lassan viasz-szerű anyaggá szilárdul. Hozam: 44,8 g. A terméket, éteres ludrogén-klorid-oldattal kezelve hidrokloridjává alakíthatjuk, amely 2-propanolos átkristályosítás után 226-227 °C-on olvad. A 3-(4,4-difenil-piperidil-1 j-propanolt a következőképpen is előállíthatjuk: 352 g 4,4-difenil-piperidin, 128 g granulált nátrium-hidroxid, 2,5 liter metilén-klorid, 500 ml víz, 218 g 3-bróm-l-propanol és katalitikus mennyiségű fázistranszfer katalizátor (például benzil-trimetil-ammónium-klorid) elegyét 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A szerves fázist elválasztjuk, és vízzel mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az átlátszó, barnás oldatot bepároljuk. A kapott gyantaszerű, barna maradékot 4 3 liter forrásban lévő petroléterben (fp.: 100 -140 °C)' felvesszük, az oldatot az oldhatatlan maradék eltávolítása céljából forrón szűrjük, és a szűrletet lehűtjük. Egy éjszakán át történő állás után a kívánt tennék színtelen, durva kristályok formájában válik ki az oldatból. A 97 °C- on olvadó terméket 303 g-os hozammal kapjuk. Hasonlóan állítjuk elő a következő kiindulási anyagokat : 4-(4,4-difenil-piperidil-l)-butanol, op.: 209-212 °C (hidroklorid), 2 -(4,4 -di feni 1 -piperidil -1 )-2 -me til -p ropanol, op. : 115—116 °C, 3-(4,4-di/4-metoxi-fenil/-piperidil-l)-propanol, op.: 130—134 °C (hidroklorid, a termék 1 mólekvivalens kristály-metanolt tartalmaz), 3-(4,4-di fenil-piperídil-1 )-2-metil-2 -propanol, op.: 181-183 °C (hidroklorid), és 2-(4,4-difeniI-piperidil-l)-etanol, op.: 197-199 °C (hidroklorid). Ha a felsorolt alkoholokat az 1. példa (i) pontjában közöltek szerint diketén-oldattal reagáltatjuk, a megfelelő acetecetészter-származékokat kapjuk, amelyeket további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban. C)eljárás: 15,38 g 2-acetil-3-(3-nitro-fenil)-akrilsav-(3-/4,4-difenil-piperidil-!/-propU)-6szter, 3,45 g 3-amino-krotousav-metil-észter és 100 ml 2-propanol elegyét éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, bepároljuk, a habszerű, szilárd maradékot kevés metilén-kloridban felvesszük, és az. oldathoz éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot kevés metilén-kloridban felvesszük, és az oldathoz enyhe zavarosodásig etil acetátot adunk. A kapott elegyet hűtőszekrényben állni hagyjuk, az elegyből egy éjszakai állás alatt finom, halványsárgás, pikkelyszerű kristályok formájában válik ki a kívánt termék, op.: 230-231 °C (bomlás). Hozam: 13,6 g. A kondenzációs reakcióban oldószerként terc-butanolt, dioxánt, tetrahidrofuránt és klórozott szénhidrogéneket is felhasználhatunk. A kívánt terméket 60- -80%-os hozammal kapjuk. A kapott termékből a következő további sókat állíthatjuk elő: hidrobromid: op.: 229-230 °C (bomlás), a sóetil•acetát és di-izopropil-éter elegyéből átkristályosítva finom lemezkéket képez, fumarát: op.: 144-145 °C (bomlás), a só etil-acetátból átkristáiyosítva finom pikkelyeket képez, maleát: op.: 151-152 °C (bomlás),a sóetil-acetátból átkristályosítva durva tűk ötegeket képez. A szabad bázist a következőképpen állítjuk elő: a kondenzáció során kapott reakcióelegyet bepároljuk, és a habszerű, szilárd maradékot kevés metilén-kloridban felvesszük. Az oldathoz maradandó enyhe zavarosodásig di-izopropil-étert adunk, és az elegyet hűtőszekrényben tároljuk. A szabad bázis 145-147 °C-on olvadű, finom, lemezes kristályok formájában válik ki. A kiindulási anyagként felhasznált 2-acetil-3-(3mtro-fenil)-ak rilsav-(3-/4,4-difenil-piperidil-1 /-propil)-észtert (cisz- és transz-izomerek elegye) a következőképpen állítjuk elő: 40,14 g acetecetsav-(3-/4,4-difenil-piperidil-l/-propil)-észter, 15£7 g 3-nitro-benzaldehid, 8,0 ml ecetsav, 0,5 ml piperidin és 300 ml benzol elegyét vízelválasztás közben forraljuk. 1,9 ml víz leválása után az oldatot lehűtjük, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, maid vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és a kapott átlátszó, vörösesbarna oldatot igen kis nyomáson állandó tömegig bepároljuk. A kapott vörösesbarna, viszkózus maradékot további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk a kondenzációs reakcióban. 52 g nyers terméket kapunk. A reakcióban oldószerként toluolt vagy klórozott szénhidrogéneket is felhasználhatunk; ekkor a nyers terméket 90-100%-os hozammal kapjuk. Ha a fentiek szerint kapott kiindulási anyagot (szabad bázis) ekvimoláris mennyiségű fumársawal reagáltatjuk, a megfelelő fumarátot kapjuk. 128 °C-tól bomlik; a termék etil-acetátos átkristályositás után finom tűkötegeket képez. Ha a kiindulási anyagot (szabad bázis) éteres hidrogén-klorid-oldattal reagáltatjuk, a megfelelő hidroklorídot kapjuk. Op.: 152-155 °C (finom lemezkék, etil-acetát és die til -éter elegyéből átkristályosítva). A) eljárás: 134,6 g 2-acetil-3-(3-nitro-fenil)-akrilsav-metü-észter, 204,5 g 3-amino-krotonsav-(3-/4,4-difenil-piperidil-l/-propil)-észter, 4,5 ml ecetsav és 2,7 liter vízmentes dioxán elegyét nitrogén-atmoszférában 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 45 ml tömény (37%-os) vizes sósavoldatot adunk hozzá, majd oltókristállyal beoltjuk, és 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált terméket leszűrjük, dioxánnal és di-izopropil-éterrel mossuk, majd vákuumban 75 °C-on szárítjuk. Az. így kapott 270 g tömegű terméket 1,5 liter metilén-klorid és vizes ammónia-oldat (pH=l 1) között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot 2,5 liter dioxánban oldjuk, az oldathoz 35 ml tömény (37%-os) vizes sósavoldatot adunk, az elegyet oltókristállyal beoltjuk és 40 órán át állni 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
