194209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogéntartalmú cikloalifás gyűrűvel rendelkező új piridin-2-éter-származékok és piridin-2-tioéter-származékok előállítására
1 194 209 2 fázist elkülönítjük, a vizes fázist 15—IS ml metilén-kloriddal kétszer kirázzuk és az egyesített szerves fázisokat 10-10 ml vízzel kétszer átmossuk. Ezt követően nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldatot rotációs bcpárlóban bepároljuk, a maradékot 10 ml vízmentes etanollal elegyítjük, maid ismét bepároljuk. Körülbelül 15 ml sárga színű folyadékot kapunk, amit 60 g kovasavgélen (Geduran Si 60,a Merck cég, Darmstadt gyártmánya) oszlopkromatográfiásan tisztítunk (az oszlop töltetmagassága 400 mm, átmérője 22 mm). Az eluálást 850 ml kloroformból, 150 ml etanolból és 10 ml tömény vizes ammónium-hidroxidból álló keverékkel végezzük. Az eluálószer eltávolítása után kapott terméket 10 ml éterrel hígítjuk, ekvivalens mennyiségű izopropanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá és a reakciókeveréket oltókristályok hozzáadását követően több órára mélyhűtőíekeszbe állítjuk, A 6-klór-2-[piperidil-(4)-tio]-piridin kikristályosodott hidrokloridiát leszívatjuk, éterrel mossuk és olajlégszivattyúval létesített vákuumban 50 °C-on szárítjuk. A hidroklorid olvadáspontja: 132—133 °C. A 4-merkapto-piperidin-hidrokloridot például l-metil-piperidinon-(4)-ből állíthatjuk elő, a következő módon: 1026 g (9,066 mól) frissen desztillált 1-metil-piperidinon-(4) 1 5 liter izopropanollal készített oldatába, keverés közben, erőteljes áramban kén-hidrogént vezetünk. A reakciókeverék hőmérsékletét 10—15 °C- on tartjuk. A kén-hidrogén feleslegét kereskedelmi minőségű nátrium-hipoklorit-oldattal abszorbeáltatjuk. Körülbelül kétórás bevezetés után az oldatból megindul a reakciótermék kristályosodása. A gáz bevezetését még tovább 2 órán át folytatjuk. Az így előállított l-metil-piperidin-4-bisz(hidroszulfid) hidrától leszűrjük,egyenként 300 ml hideg propanollal kétszer és 500-500 ml die til -éterrel kétszer utánmossuk. A kapott terméket exszikkátorban foszfor-pentoxid felett sötétben tároljuk és lehetőleg gyorsan feldolgozzuk. 350 g (9,23 mól) porított nátrium-bór-hidridet 25 liter izopropanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben, részletekben 1396 g (7,7 mól) l-metii-piperidin4-bisz(hidroszulfid)-hidrátot adunk. A reakció exoterm lefolyású, ezért jégfürdő alkalmazásával hűtünk, ügyelve,hogy ahőmérséklet a 25 °C-t ne haladja meg. A szabaddá váló kéndiidrogént kereskedelmi minőségű nátrium-hipoklorit oldattal abszorbeáltatjuk. Az l-metil-piperidin-4- -bisz(hidroszulfit)-hidrát adagolásának befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakciókeveréket éjszakán át állni hagyjuk, majd körülbelül 60 J’erc alatt a hőmérséklet folyamatos növelésével 80 °C-ra melegítjük és 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az izopropanol legnagyobb részét gyenge vákuumban (100 torr) leszálló hűtő alkalmazásával ledesztilláljuk. A pasztaszerű maradékot szobahőmérsékletre hűtjük, majd 15 liter dietil-éterrel elegyítjük. Jól keverhető szuszpenziót kapunk. További hűtés közben lassan 740 ml jeges vizet csepegtetünk a szuszpenzióhoz. A vízmennyiség körülbelül felének a hozzácsepcgtetésc után a lombik tartalma ismét nehezen keverhető, pasztaszerű konzisztenciájú lesz. A víz további hozzáadására ismét javul a kevcihetőség és jó szétválaszthatóság mutatkozik a szerves fázis, valamint a szervetlen boranát-maradék között. A keverést abbahagyjuk és az éteres fázist leszivomyázzuk. A maradékot 500-500 ml friss éterrel háromszor összekeverjük. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után az oldatot csökkentett nyomáson rotációs bepárlóban bepároljuk és a maradékot vákuumdesztilláljuk. Az alacsony forráspont miatt (Fp2 35—40 °C) az így kapott l-metil-4- -merkapto-piperidint metanol/szárazjég' hűtőkeverékkel hűtött szedőedényben fogjuk fel. 65 5 g (05 mól) l-metil4-merkapto-pi|>eridin 300 ml acetonnal készített oldatához 15-20 C-on keverés közben 59,6 g (056 mól) klór-etil-formiátot csepegtetünk. Ennek során az l-metil-4-etoxi-karbonil-tio-piperidin hidrokloridja kristályos termékként kiválik, ezt a reakció befejeződése után leszívatjuk, acetonnal mossuk és szárítjuk. A sóból vizes oldatban tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal szabaddá tesszük a bázist. A bázis éteres oldatát nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott terméket desztillálással tisztítjuk. FPll:128-130°C. 100 g (0,48 mól) l-metiM-etoxi-karbonil-merkapto-piperidin 80 ml toluollal készített és 90 °C-ra melegített oldatához keverés közben 30 perc alatt 106,3 g (0,88 mól) klór-etil-formiátot csepegtetünk. Ezt követően a reakciókeveréket 2 órán át 100-110 °C-ra melegítjük és további 40 g klór-etil-formiát hozzáadása után még 3 órán át melegítjük,majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és üvegszűrőn leszívatjuk. Az oldatot rotációs bepárlóban bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. 120 g (az elméleti érték 94%-át kitevő mennyiség) 1-etoxi-karbonil- 4 -etoxi -karbonil -merkapto -piperidin t kapunk. Fpo ,2:138-140 °C. 269,7 g (1,032 mól) l-etoxi-karbonil4-etoxi-karbonil-tio-piperidint 886 ml (103 mól) tömény, vizes híd rögén-klorid és 442 ml jégecet elegyében oldunk, majd a reakciókeveréket 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, keverés közben. Az oldatot 60 órás reakcióidő után rotációs bepárlóban be pároljuk. Az oldószerelegy maradékának nagymérvű eltávolítása érdekében a kristályos maradékot 200-200 ml izopropanollal kétszer elegyítjük, majd újból ledesztilláljuk. Az így kapott 4-merkapto-piperidin-hidrokloridot etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 183—184 "Ç (bomlik). A kitermelés 117,6 g; ez a mennyiség az anyalúg feldolgozása után további 275 g-mal nő; ez az elméleti érték körülbelül 96%-ának felel meg. 24. példa 6-Klóí'-2-fN-metil-pÍperidil-(4)-tío]-piridin-N-oxid 1(F) képlet] 4,9 g (0,03 mól) 2.6-diklór piridin-N-oxidot hozzácsepegtetünk 45 g (0,035 mól) N-metil4-merkapto-piperidin 20 ml etanollal készített oldatához. A piperidinszármazékot nátriumsója alakjában alkalmazzuk, amit előzőleg 11,9 g (0,035 mól) 20%-os nátrium-etilát-oldat segítségével állítottunk elő. A reakciókeveréket 50 "C-ra melegítjük és 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, ezt követően körülbelül 200 ml jeges vízre öntjük, ennek során kristályos anyag válik ki. A kapott terméket leszívatjuk, vízzel 5 10 35 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
