194208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Táblázat

(1) általános képlet

194.208

Vegyület

X

A

Arj

Ara

Rr

r2

r3

R4

Op(°C)

1.

kötés-(CHi)jc6h5-c6h5-H

H

H

H

195-196

2.

kötés-(CH*),CéHsc6h5-H

kötés

H

202-203

3.

kötés

•(CH^c6h5- ,

c«h5-H

H

■OH

H

193-196

4.

kötés

iCllih-C6H5-c6h5--ch3

H-OH

H

166-170

5.

kötés-(CH2)2-c6h5-C6HsiPr

H-OH

H

140-142

6.

kötés-(CH2)3-c6h5-C6Hs-H

H-OH

H

180-182

7.

kötés

(CHaV

c6hsc6h5-H

H-OH

H

95

8.

kötés

•(CIIj)s-C6Hsc6hs-H

H-OH

H

114-117

9.

kötés-(ch2v

4-F-C6H4-4-F-C6H4-H

H

H

H

104-106

10.

kötés

<ch2)2-4-F-C6H4-4-F-C6H4-H

H

OH

H

149-151

11.

kötés-(ch2)3-4-F-C6H4-4-F-C6H4-H

H-OH

H

141-143

12.

kötés-(ch2)4-4-F-C6H4-4-F-C6H4-H

H-OH

H

110

13.

kötés-(CH2)3-4-F-C6H4-c6h5-H

H-OH

H

138-140

14.

kötés

<ch2)3-4-F-C6H4-4-F-CéH4-H

H

H

H

165-167

15.

kötés-(CH2)3-4-F-CőH4-4-F-CgH»H

kötés

H

171-172

ló.^ötés-(CH2)4-4-F-C6H4-4-F-C6R,H

H

H

H

210-212

17.

kötés-(CH2)2-c6ns-2-pirid”

H

H

OH

H

206-207

18.

kötés-(CH2)3-c6h5-2 -pirid

H

H

OH

H

201-203

19.

kötés-(CH2)3-4-F-C6H4-2-pirid

H

H

OH

H

192-195

20.

kötés-(CH,),-2-tienil-2-pirid

H

H

OH

H

209-211

21.

kötés-(CH2)3-2-tienil-2-tíenil

H

H

OH

H

224-226

22.

kötés-(CH2)3-4-F-C6H4-2-pirid

H

H-OH

H

192-195

23.

kötés-(CH2)4-4-F-C6H4-2-pirid

H

H

OH

H

69

24.-CO*(CH2 )a -c6h5-c6h5-H

H-OH

H

206-208

25.-CO-(CH2)3-c6hs-C6Hs-H

H-OH

H

221-223

26.-CO<CH2)4-c6hsc6h5-H

H

OH

H

207-208

27.-CO-(CH2)2-4-F-C6H4-4-F-C6H4-H

H

OH

H

213-214

28.-CO-(CH2)3-4-F-CeFU-4-F-C6H4-H

H-OH

H

209-212

29.

kötés-(ch2)2-C«HS-c6hsch3

H

OH

a

122-125

"kpirid = piridinil ^oxalát olvadáspontja

A találmány szerinti vegyületekkel különféle farmakológiái próbákat végzünk, melyek hisztamin- és szerotonin-antagonista hatásukat mutatják ki.

1. In vitro aktivitás: izolált tengerimalac-csipőbélen

A próbát Savini által módosított Magnus-eljárás szerint (Arch. Int. Pharmacodyn. 113, 157) hajtjuk végre 18 órán át éheztetett, körülbelül 300g tömegű hím, háromszínű tengerimalacokon. Csipőbéldarabkát vágunk ki, 39°C-on 95% 02 és 5% C02 gázeleggycl átáramoltatott Ty rode-oldatba helyezzük és izotóniás fogóhoz erősítjük 2,5 g maximális feszítőerőt alkalmazva. Az összehúzódásokat Ugo Basile -féle mikrodinamométer segítségével regisztráljuk.

Az összehúzódásokat különböző görcsképző anyagokkal idézzük elő, és meghatározzuk a szubtnaximű- Ds reagálást kiváltó koncentrációjukat (hisztamin: ■1-8 TO* g per ml). A görcsképző anyag hozzáadása előtt a desztillált vízben vagy 0,1 n metánszulfonsavban oldott találmány szerinti vegyületekkel 1 percen át hagyjuk érintkezni a csípőbéldarabot.

A találmány szerinti vegyületek AC50 értéke (a •hisztaminnal előidézett összehúzódásokat 50%-kai csökkentő koncentráció) 10'7-10* mól.

8. példa

Tablettánként 120 mg hatóanyagot tartalmazó

tablettákat az alábbi összetétellel állítunk elő összetétel:

3- 2-[4-(difenil-hidroxi-metil)-lpiperidinilj-etil -lH^H-konazolin-120 mg-2,4-dión

Búzakeményítő

600 mg

Laktóz

500 mg

Kolloid kovasav

50 mg

Talkum

90 mg

Magnézium-sztearát

10 mg 1370 mg

Módszer

A hatóanyagot összekeverjük a búzakeményítő egy részével, a laktózzal és a kolloid kovasawal, majd a 55 keveréket egy szitán átdolgozzuk. A búzakeményítő további részét vízfürdőn ötszörös mennyiségű vízzel elcsirizesítjük és a fenti porkeveréket belegyúrjuk ebbe a csirizbe, amíg kissé plasztikus masszát kapunk. Ezt a plasztikus masszát kb. 3 mm lyuk méretű szitán átnyomjuk, majd szárítjuk és a kapott száraz granulátumot újból átdolgozzuk egy szitán. Ezt követően

4