194208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.208 2 hozzákeverjük a búzakeményítő még megmaradt részét, a talkumot és a magnézK.m-sztearátot, majd a keverékből 1J70 mg tömegű tablettákat sajtolunk, melyek törési rovátkákkal is rendelkeznek. 2. In vivo aktivitás: hiszlaminna! vagy szerotoninnal indukált gyulladás A patkány egyik hátsó lábának talpába befecskendezett hisztamin (2 g) vagy szcrotonin (1 mg) ödémát hoz létre, melyet az injekció beadása után I óra múlva Ugo Basile -féle higanyos pletizmométer (térfogatváltozásmérő eszköz)segítségével mérünk. Az 17 Tween-t tartalmazó desztillált vízben szuszpendált találmány szerinti vegyületeket per os alkalmazzuk (0,5 ml per 100 g) 1 órával a gyulladáskeltő szer beadása előtt. Meghatározzuk az AD40 értékeket (az ödéma térfogatát 40'/(-kal csökkentő dózis). A találmány szerinti vegyületek AD40 értéke 15 mg/kg, ha gyulladáskeltő szerként hisztamint használunk, ügyes találmány szerinti vegyületek 0,5—1 mg/kg AD40 dózisnál hatásosak, ha gyulladáskeltő szerként szcrotonint alkalmazunk. A találmány szerinti vegyületek így allergiák, mint légzési-, bőr-, szem-allergiák és különböző allergiás tünetek kezelésére használhatók. A specifikusan szcrotonin -an tagon ista hatású találmány szerinti vegyületek a mediátoranyag egyes nemkívánatos hatásainak leküzdésére alkalmazhatók perifériás vagy centrális szinten. Különösen alkalmasak migrén kezelésére. Következésképpen a találmány magában foglalja mindazon gyógyszerkészítmények előállítását, melyek hatóanyagként a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket és/vagy sóikat tartalmazzák, az alkalmazásukhoz, különösen orális vagy parenterális alkalmazáshoz szükséges segédanyagokkal együtt. A vegyületeket orális vagy parenterális úton adagoljuk. A napi adag 5 -200 mg lehet. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1 . Eljárás (I) általános képletű piperidin-származékok - ahol Arj és Ar2 jelentése egymástól függetlenül adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, vagy tienil- vagy piridin il csoport, A jelentése 1—6 szénatomszámú alkiléncsoport, X jelentése karbonilcsoport vagy vegyértékkötés, Rí jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, vagy pedig t Rj és R3 együtt vegyértékkötést jelent, és * R* jelentése hidrogén-vagy halogénatom - és savakkal képezett addiciós gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol Ari. Ár2, R2 és R3 jelentése a fenti - egy (ül) általános képletű vegyülettel - ahol Y halogénatomot vagy más távozó csoportot, mint tozil-vagy mezilcsoportot jelent, és A, X, Rj és R« jelentése a fenti — reagáltatunk oldószerben, 25-120 °C hőmérsékleten, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R, jelentése hidrogénatom, X jelentése karbonilcsoport és A jelentése etiléncsoport, Ar,, Ar2, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyú korszerinti - egy (II) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel reagállatunk, a (II) és a (VII) általános képletű vegyületekhen R,, X, A, Ar!, Ar2, R >, Rj és Rj jelentése a fenti és kívánt esetben R2 és R, jelentésében hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, egy az a) vagy a b) eljárással kapott (1) általános képletű vegyületet, ahol R2 és R3 együtt közvetlen kötést jelent hidrogénezünk, vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet valamely savval gyógyászatban alkalmazható savadd idős sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1985. 10.14.) 2. Az 1 . igénypont szerinti a) vagy b)eljárás olyan (!) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ar, és Ar2 jelentése egymástól függetlenül egy fluoratommal adott esetben helyettesített fenilcsoport, A jelentése 2-4 szénalomos alkiléncsoport, R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidroxilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, A jelentése 2-4 szén a to mos alkiléncsoport, X jelentése karbonilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.07.10.) 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatban alkalmazható sóik előállítására, ahol Ar, jelentése egy halogénatommal adott esetben helyettesített fenilcsoport vagy tienil csoport, Ar2 jelentése tienil- vagy piridinilcsoport, X jelentése vegyértékkötés, R,, R2 és R4 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidroxilcsoport, A jelentése 2 -4 szénatomos alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű szabad vegyületet egy savval gyógyászatban alkalmazható sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.07.10.) 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatban alkalmazható sóik előállítására, ahol A jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, Ar, jelentése egy fluoratommal adott esetben helyettesített fenilcsoport, Ai j jelentése 4-fluor-fenil-csoport, X jelentése vegyértékkötés, R, és R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom, vagy R2 és R3 együtt vegyértékkötést jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelő helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 és R3 együtt vegyértékkötést jelent, hidrogénezünk, vagy egy kapott (I) általános képletű szabad vegyületet valamely savval gy ógyászatban alkalmazható sújává alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.07.10.) 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ar3 jelentése fenilcsoport, Ar2 jelentése fenilcsoport, X jelentése vegyértékkötés, A jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom, vagy R2 és R3 együtt közvetlen kötést jelent, R4 jelentése hidrogénatom, azzal j e 11 e-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
