194208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194208 2 (7,5 milllmól) Na3C03 is néhány NaJ kristály keverékét 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk,a maradékhoz étert és vizet adunk, a reakdóelegyet dekantáljuk, leszűrjük és az éteres fázist bepároljuk. A kapott olajat izopropil-éterből kristályosítjuk. A fehér terni&et leszűijük és megszárítjuk, a kitermelés 40%. Op.: 104-106 °C. 5. példa 1 [3- 4-jbisz(4-fluor-fenil)-hidroxi-metíl]-l - -piperidinil -propilj-1 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on 60 ml metil-izobulil-ketonban 2,1 g (7 millimól) 4-[bisz(4-fluor-fenil)-hidroxi-metíl]-piperidin, 1,8 g (7 millimól) l-(l -bróm-3-propil)-l ,3-dihidro-2H-2- -benzimidazolon, 0,85 g (8 millimól) Na2C03 és néhány NaJ kristály keverékét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk,a maradékhoz vizet és metilén-kloridot adunk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk (eluehsrmetilén-klorid/ /metanol 973, 964 és 94:6). A tiszta frakciókat bepároljuk, a bepárlási maradékot éterben felvesszük és a fehér terméket leszűrve 90 ml etil-acetátból kristályosítjuk. A kitermelés 40%. Op.: 141-143 °C. 6. példa l-[2- 4-[(2-Piridinil)-(fenil)-hidroxi-metil]-l-piperidinil -etilj-l ,3-dihidro-2H-ben zimidazol -2 -on 1.1 4-[(2-Piridinil)-(fenil)-hidroxi-metil]-piperidin 1.1.1 4-[(2-Piridinil)-(fenil)-hidroxi-nietil}-l-benzil-pi peridin 15,6 ml (25 millimól)n-butil-lítium és 20 ml tetrahidrofurán (THF) —65 C-ra lehűtött oldatához cseppenként 2,1 ml (22 millimól) 2-bróm-piridint adunk 10 ml THF-ban oldva. Az elegyet -65 *C-on 1/4 órán át keverjük, majd cseppenként 20 ml THF-ban oldott 5,6 g (20 millimól) l-benzil-4-benzoil-piperidint adunk hozzá, a hőmérsékletet -65 °C-on tartva. A keveréket nagyon lassan felmelegedni hagyjuk, majd éjszakán át állni hagyjuk. Utána 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Szárazra pároljuk, és a maradékhoz vizet és étert adunk. A szerves fázist mossuk. Szilíkagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid/ /metanol 955). A kapott terméket petroléterbőj kristályosítjuk. Op.: 136-143 °C. 1.1.2 4-[(2-Piridinil)-(fenil)-hidroxi-metU]-piperidin Parr-készülékben 40°Con Pd/C jelenlétében, 0,35 MPa nyomáson 1 ml ecetsavat tartalmazó 50 ml metanolban oldott 5,4 g (15 millimól) fentebb kapott vegyületet hidrogénezünk. A hidrogéngáz-felvétel megszűnése után a katalizátort leszűrjük és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot kev& vízben oldjuk, nátronlúggal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Triturálás után a terméket izopropil-éterből kristályosítjuk. Op;1125 -128 °C. 12 [2- 4-[(2-Piridinil)-(fenil)-hidroxi-metil]-l-piperidinil -etil]-l ,3-dihidro-2H-benzimidazoI-2-on Lombikba bemérünk 25 g (0,01 mól) 4-[(2-piridinil)-(fenil)-hidroxi-metilj-piperidint, 25 g (0,01 mól) l-(l-bróm-2-etil)-l ,3riihidro-2lí-2 benziinidazolont, 12 g Na2C03-ot, 1 NaJ kristályt és 75 ml metil-izobutil-ketont. A keveréket 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet és metilén-kloridot adunk. A szerves fázist szárítjuk, szűrtük és bepároljuk. Éterrel triturálva és metil-etil-ketonból kristályosítva a termék olvadáspontja 206—207 °C. A kitermelés 38%. 7. példa 3-[2-4-[difeniI-hídroxi-metil]-l-piperidinil - -etilj-l H,3H-kinazolin-2,4-dion 100 ml-es háromnyakú lombikba bemérünk 2 g (7,48 millimól) 4-(difenil-hidroxi-metil)-piperidint, 1,4 g (7,48 millimól) 2,3-dihidro-5H-oxazolo[23-bj-kinazolin-5-ont és 1 csepp 75 n sósavoldatot tartalmazó 50 ml toluolt. A keverhet 100—120 °C-on 28 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kivált csapadékot leszűrjük, kevés toluollal mossuk és megszáritjuk. A vegyületet metanolból átkristályosítjuk. Op.: 206-208 UC. A kitermelés 40%. A fenti és a további előállított vegyületeket példaképpen a következő táblázatban tüntetjük fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 3
