194207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-piperidino- 2-fenil-kinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 12. példa N-etil-1 -{6-fluor-2-fenil4-kin olinil )4- -piperidin-karboxainid előállítása a) H6-fluor-2 -fenil -3-kin olinil )4 -pi peri din -k arbon - sav-e tilészter 9.0 g 4klór-6 fluor-2-fenil-kinolin fa 11. példa b) lépése szerint állítjuk elő] és 18 ml etil-izonipekotát elegyét olajfürdőn keverés közben 160-165 °C-on 2 órán át melegítjük. A reakeióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, majd etanolt adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot (7,2 g) szűrjük. Fehér, 120 -124 °C-on olvadű prizmák alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. b) 1 -(6-fluor-2-fenil4kinolinil)4 piperidin-karbonsav 6.0 g 1'(6-fluor-2-fenil-4-kinolinil)-4-piperidin karbonsav-etil észter és 10 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét a 3. példa c) lépésében leírt módon reagáltatjuk. Sárga tűkristályok alakjában 5,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 255 -260 °C (bomlás). c) 1 -(6-fluor-2 -fenil -44 inolin il )-4-piperidin -karbon - íl-klorid 4 g l-(6-fluor-2-fenil-4-kinolinil-4-pipertdin-karbonsav, 12 ml tionil-klorid és 100 ml metilén-klorid elegyét egy órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakeióelegyet lehűtjük és vákuumban bepároljuk. Sárga szilárd anyag alakjában 4,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 243- 245 °C. d) N-etil-1-(6-fluor-2-fenil4 -kinolinil>4-piperidin-karboxamid A 3. példa e) lépésében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy l-(6-fluor-2-fenil4- -ldnolinil)4-piperidin -karbonil-kloridot etil-aminnal reagáltatunk. A cím szerinti vegyületet krémszínű tűkrístályok alakjában kapjuk. Op.: 225-227 °C (bomlás; metanolos átkristályosítás után). 13. példa l-(6-fluor-2-fenil4-kinolinil)-N-propil4- -piperidin-karboxamid előállítása A 3. példa e) lépésében ismertetett eljárást azzal B változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 1 -{6-nuor-2-fenil4-kinolinil)4-piperidin-karbonil-kloridot és propil-amint alkalmazunk. A dm szerinti vegyületet csaknem fehér tűkristályok alakjában kapjuk, op.: 196-198 °C (bomlás; metanolos átkrlstályositás után). 14. példa l-[6-fluor-2-(4-fluor-fenll)4-klnolinil]4- -plperidin-karbodamlx előállítása a) 6-fluor4-hidroxi-kinoUn 216 ml etoxi-metilén-malonsav-dietilészter, 95 ml 4-fluor-anllin és 800 ml difenil-étér elegyét keverés közben lassan 185 °C-ra melegítjük, miközben a képződő etanolt iedesztllláljuk. A reakeióelegyet másfél órán át 245 °C-on melegítjük, összesen 105 ml etanolt gyűrtünk össze. A reakeióelegyet 60 °C-ra hagyjuk lehűlni és 250 ml hexánt adunk hozzá. Az elegyet egy éjjelen át állni hagyjuk,« kiváló terméket szűrjük. 2 hexánnal mossuk és szárítjuk. 223 g szilárd cint szerinti vegyületet kapunk,op.: 305-309 °C. A fenti szilárd anyag, 600 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldat és 250 ml víz elegyét keverés közben viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk. A forró barna zavaros elegyhez lassan 600 ml 3 n sósavat adunk. A kiváló 6-fiuor4-hidroxi-kinolin-3- -karbonsavat a lehűtött reakdóelegyből kiszűijük. A fenti nedves szilárd anyag és 600 ml difenil-éter elegyét lassan 250 °C-ra melegítjük, miközben a vizet kidesztilláljuk. A reakeióelegyet 20 percen át ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 100 °C-ra hagyjuk hűlni. Ezután 500 ml hexánt adunk hozzá és 1 órán át keverjük. A kiváló terméket szűrjük és hexánnal mossuk. 144 g 6-fluor4-hidroxi-kinolint kapunk. Op.: 209-212 °C. b) 4-klór-6-fluor-kinolin 52 g (0,319 mól) 6-fluor4-hidroxikinolin és 100 ml foszfor-oxi-klorid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, a szuszpenziót jegesvízbe öntjük és 3 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget kétszer 250 ml metilén-kloriddal extrabáljuk. A szerves fáásokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk. 27,95 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 71-74 “C. c) 4 -klór-6-fl uor-2 -(4 -il uor-fenil )-kin din 4,37 g (25 millimól) l-bróm4-fluor-benzol és 35 ml éter 10 °C-ra hűtött oldatához 15 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot adunk részletekben, miközben a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. Az elegyet 15 percen át 0 °C alatti hőmérsékleten keverjük. Eután 3,63 g (20 millimól)4-klór-6-fluor-kinolin és 20 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. A sötétszínű oldatot szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. A reakcióelegyhez 5 ml vizet, 5 g jódot és 10 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, 10 percen át keverjük, a szilárd anyagot szűrjük. 2$ g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 130-133 °C. d) 2-f6-fluor-2-(4-fluor-fenil)4-kirfolintl]4-piperidin-karboxamid A cím szerinti vegyületet a 6. példa c) lépésében ismertetett eljárással analóg módon 4-klór-6-fluor-2- -(4-fluor-fenil)-kinolin és izonipekotamid reakciójával állítjuk elő. Op.: 244-246 °C (bomlás; etanolból). 15.példa 1 -[ 6-fluor-2 -(4 -fluo r-fenll)4 -kin olinil ]-N-metii-piperidin-karboxamid előállítása A cím szerinti vegyületet a 6. példa c) lépésében Ismertetett eljárással analóg módon, 4-klór-6-(luor-2- -(4-fluor-fenil)-ldnolin [a 14. példa c) lépése szerinti eljárással állítjuk elő] és N-metil-izonípekotamid reakciójával állítjuk elő. A fehér prizmák 256-259 °C-on olvadnak (acetonitriles átkristályosítás után). 194,207 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
