194207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-piperidino- 2-fenil-kinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194207 2 16. példa N-e til-1-{6-tluor-2-(4-fluor-fenil)4-kinolinil]4- -piperidin -karboxamid előállítása A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 1- [6-fluor-2-(4-fluor-fenil)4-kinolinil] -4-piperidin-karbonil-kloridot [előállítását lásd 12. példa c) lépés] etil-aminnal reagáltatunk. A fehér prizmák etanolos átkristályosítás után 236-239 °C-on olvadnak. 17. példa l-[2-(4-metil-fenil)4-kin olin il]4-piperidin-karboxamid előállítása a) 4 -klór-2 -{4-metil -fenil)4dnolin 4,3 g (25 millimól) p-bróm-toluol és 75 ml éter 5 °C-ra hűtött oldatához 15 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 5 °C alatt tartjuk az elegyet 10 percen át 5 °C-on, majd 10 percen keresztül 30 °C-on keverjük és utána -20 °C-ra hűtjük.Ezután 3,4 g (20 millimól) 4-klór-kinolin 15 ml éterrel képezett oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet -20 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 15 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 10 ml vizet, 6 g jódot és 60 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist 20 perc műlva elválasztjuk, a vizes réteget azonos térfogatú éterrel három részletben extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat metilén-kloridban oldjuk és az oldatot alumínium-oxid gyertyán átszűijük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, csaknem fehér, 75—77 °C-on olvadó tűkristályok alakjában. b) 1 -[2-(4-metil-fenil)44cinolinil]4-piperidin-karboxamid A 3. példa c) lépésében ismertetett eljárással analóg módon 4-klór-2-(4-metil-feni])-kinolint izonipekotamiddal reagáltatunk. A cím szerinti vegyület acetonitriles átkristályosítás után 230-232 °C-on olvad. 18. példa l-[2-(4-bróm-fenil)4-kinolinil]4-piperidin-karboxamid előállítása a) 2-(4-bróm-fenil)4-kinolin-karbonsav 29,4 gizatin,473 g p-bróm-acetofenon,60ml 10 n nátrium-hidroxid-oldat és 400 ml etanol elegyét a 10. példa a) lépése szerinti eljárással analóg módon reagáltatjuk és dolgozzuk fel. Átkristályosítás nélkül csaknem fehér, 238 -240 ”C-on (bomlás) olvadó prizmák alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. b) 2-(4-bróm-fen il )4 -kin olin -k arbonil -klorid 20 g 2-(4-bróm-fenil)4-kin olin-karbonsavat a 10. példa b) lépésében leírt módon tionil-kloriddal reagáltatunk. 16 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 139—142 °C (bomlás), sárga prizmák. c) 2 44-bróm-fenil)4-klór-kin olin 3 g 2-(4-bróm-fenil)4-kinolin-karbonil-kIoridot a 10. példa c) lépésében leírt módon trisz(trifenil-foszfin)-ródiumfl)ldoriddal kezelünk. 22 g cím szerinti vegyületet kapunk (op.: 115-117 °C, bomlás),a metil én-ki őri dot oldat alumínium-oxidon történő átszúrásé útján. d) l-[2-(4-bróm-fenil)4-kinoliníl]4-piperidin4carboxamid A cím szerinti vegyületet a 10. példa d) lépésében leírt módon, 2-(4-bróm-fenil)4-klór-kinolin és izonípekotamid reakciójával állítjuk elő. A fehér tflkristályok etanolos átkristályosítás után 247-249 °C-on olvadnak (bomlás). 19. példa l-[6-fluor-2-(4-metil-fenil)4-kinolinil]4- -piperidin-karboxamid előállítása a) 4-klór-6-fluor-2-(4-metil-fenil)-kinolin 4,3 g (25 millimól) p-bróm-toluol és 75 ml éter 5 °C-ra hűtött oldatához 10 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 5 “C alatt tartjuk. Az elegyet 5 °C-on 10 percen át, majd 30 °C-on 10 percen keresztül keverjük és utána -20 °C-ra hűtjük. Ezután 3,62 g (20 millimól) 4-klór-6-fluor-kinolin [a 14. példa b) lépése szerint állítjuk elő] és 20 ml éter oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet —20 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml vizet, 5 g jódot és 60 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A szerves réteget 20 perces keverés után elválasztjuk, a vizes réteget azonos térfogatú éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fe-, lett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 5,8 g halványnarancsszínű olaj alakjában kapjuk a nyers cím szerinti vegyületet. b) l-[6-fluor-2-(4-metil-fenil)44cinolinil]4-piperidin-karboxamid A cím szerinti vegyületet a 6. példa c) lépésében ismertetett eljárással analóg módon, 4-klór-6-fluor-2-(4-metil-fenil)-kinolin és izonipekotamid reakciójával állítjuk elő. A fehér tűkristályok piridines átkristályosítás után 246-249 °C-on (bomlás) olvadnak. 20. példa 1 -[6-klór-2 -(4-metil -fen íl)4-kin olinil ]4- -piperidin-karboxamid előállítása a) 6-klór-2-(4-metil-fenil)4-kinolin-karbonsav 19,15 g 5-klór-izatin és 200 ml etanol szuszpenziójához 30 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyhez 16 ml (0,12 mól) p-metil-acetofenont adunk, a reakcióelegyet keverés közben 32 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot 250 mi vízzel hígítjuk. A cím szerinti karbonsavat ecetsav hozzáadásával csapjuk ki. A cserszínű szilárd anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk. Cserszínű szilárd anyag alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet (31,6 g). b) 6-klór-2-(4-metil-feni!)4-kinolin-karbonil-klorid 28,4 g 6-klór-2-(4-metil-fenil)4-kinolin-karbonsav, 100 ml tionil-klorid és 200 ml toluol elegyét keverés közben másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban be-Cároljuk, a maradékot toulollal kezeljük és vákuumán ismét bepároljuk. A maradékot 300 ml heptánból kristályosítjuk. 17,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárga szilárd anyag alakjában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
