194207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-piperidino- 2-fenil-kinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194207 2 után 252-254 °C-on olvadó fehér tűkristályokat képez. 8. példa 1 -[2 -(4 -klór-fen il )4 -kin olin il ]-N -me til A - -piperidin-karboxamid előállítása a) N-metil-izonipekotamid 20 g (0,147 mól) N-metil-izoníkotinamid, 100 ml etanol és 1 2 g platina-oxid elegy ét Parr-féle rázatóberendezésben 60 °C-on 0,425 mPa nyomáson 8 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és aszűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. 20,5 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 115-121 °C. b) 1 -[2-(4-klór-fenil)4-kinolinil]-N-metil4-piperidin -karboxamid 5,1 g (21 milliinól) 4-klór-2-(4-klór-fenil)-kinolin [a 3/a. példa szerint állítjuk elő], 62 g (42 millimól) N-metil-izonipekotamid és 10 g fenol elegyét keverés közben olajfürdőn 3,5 órán át 160 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és 100 ml vízzel hígítjuk, A kristályosodást kapargatással indítjuk meg. Az elegyet melegítjük és kevés etanolt adunk hozzá. A szilárd anyagot szűrjük és éterrel mossuk. 7,0 g nyers terméket kapunk, amelyet 150 ml butanolból átkristályosítunk. 4 6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.r 251 -255 T (bomlás). 9. példa 1 -[2 -(4 -klór -fen il)-4 -kin olinil ]-4 -pi peri din - -karboxamid előállítása A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon 4-klór-2-(4-klór-fenil)-kinolint izonipekotamiddal reagáltatunk, fenolban, 170 °C-on. A kapott cím szerinti vegyidet etanolos átkristályosítás után 245—247 °C-on olvad (bomlás). 10. példa 1 -{2-(4-fluor-fenil)4-kinolinil ]-4-pi peri din --karboxamid előállítása a) 2-(4-fluor-fenil)-4-kinolin-karbonsav 36,78 g (0,25 mól) izatin és 5()0 ml etanol oldatához 75 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Néhány perces keverés után szilárd anyag kiválása indul meg. Az elegyhez 35 ml (0286 mól) p-fluor-acetofenont adunk és keverés közben másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet enyhén lehűlni hagyjuk és 250 ml 3 n sósavval megsavanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel, majd éterrel mossuk és szárítjuk. 50,6 g nyersterméket kapunk, op.: 205 -215 °C. Etanolos átkristályosítás után 38,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 210-213 ”C (bomlás). b) 2-(4-fluor-fenil)4-kinolin-karbonil-klorid 16,5 g 2-(4 fluor-fenil)4-kinolin-karbonsav, 100 ml tionil-klorid és 50 ml toluol elegyét keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot toluollal kezeljük és az elegyet ismét bepároljuk, a maradékot toluollal kezeljük és az elegyet ismét bepároljuk. A maradékot éterrel mossuk. Sárga szilárd anyag alakjában 16 g cím szerinti vegyületet kapunk. c) 4-klór-2-(4-fluor-fenil)-lanolin 3 g 2-(4-fluor-fenil)-4-kinolin4carbonil-klorid és 0,1 g trisz(trifenil-foszfin)-ródium(I)klorid elegyét olajfürdőn 40 percen át 220-235 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot 100 mg szilikagélen átszűrjük és a szilikagélt további metilén-kloriddal mossuk. A szűrleteket egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 0,9 g nyersterméket kapunk, op.: 90-93 °C. Metanolos átkristályosítás után a cím szerinti vegyidet analitikai tisztaságú mintáját kapjuk, op.:91-93 °C. d) 1-[2-(4-f!uor-fenil)-4-kinolinil]4-piperidin-karboxamid 1,44 g 4-klór-2-(4-fluor-fenil>kinoün, 1,3 g (10 millimól) izonipekotamid és 3 g fenol elegyét olajfürdőn 166-170 °C-on 4,5 órán át melegítjük keverés közben. A reakcióelegyet lehűtjük és vízzel hígítjuk. Az elegyet 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éter hozzáadása mellett kapargatással kristályosítjuk. A szilárd anyagot szűrjük és éterrel mossuk. A nyerstermék (1,6 g) etanol-víz elegyből történő átkristályosítása után fehér, 218—220 C-on (bomlás) olvadó tűk alakjában 0,42 g cím szerinti vegyületet kapunk. 11. példa 1 -(6-fl uor -2 -fe n il -4 dein ol in il )-4 -pi pe ri din - -karboxamid előállítása a) 6-fluor-2-feniM-kinolinol 100 g p-fluor-anilin, 160 ml benzoil-ecetsav-etilészter, 200 ml toluol és 4 g p-toluol-szulfonsav elegyét keverés közben Dean-Stark feltét alkalmazása mellett 15 ml víz összegyűléséig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sötét olajat (275 g) 500 ml, 240 °C-ra hevített difeni!-éterbe öntjük. A melegítést 40 perc múlva megszűntetjük, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és hexánnal hígítjuk. A szilárd anyagot hexánnal és metilén-kloriddal mossuk. 104,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 298-302 °C. b) 4-klór-6-fluor-2-fenil-kinolin 30,4 g (0,127 mól) 6-fluor-2-fenil4-kinolinol és 65 ml foszfor-oxi-klorid elegyét keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, metilén-kloriddal hígítjuk és jégre öntjük. A vizes fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot (34,8 g) metilén-kloridban oldjuk és az oldatot alumínium-oxid gyertyán átszűrjük. A szűrlet bepárlása után 23,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 96-99 "C. c) 1 -(2 -fenil -6-fluor4-klnolinil)4-piperidin -karb - oxatnid 4-klór-6-fluor2-fenil-kinolint és izonipekotamldot a 6. példa c) lépésében Ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A cím szerinti vegyületet csaknem fehér prizmák alakjában kapjuk. Op.: 230-233 °C (etanolos átkristályosítás után). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
