194207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-piperidino- 2-fenil-kinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.207 2 b) 1- [2-pl-klór fenil)4kinolinil] -4-piperidin-karbonsav-etil észter 10 g (36,4 millimól) 4klór-2-(4klór-fenil)-kinolin és 20 ml etil-izonipekotát elegyét keverés közben 2 órán át 160 -170 X-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és 200 ml vízzel és 5 ml etanollal hígítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 5 ,5 g cím szerinti észtert kapunk, op.: 124- -126 °C. c) 1 [2-{4-klór-fenil)4-kinolinil]4-piperidin-karbonsav 1 ,5 g (3,8 millimól) 1-{2-(4-klór-fenil)4-kinolinil]- 4-pipcridin-karbonsav-etilészter, 2,7 ml 3 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 50 ml etanol elegyét gőzfürdőn félórán át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, ecetsavval megsavanyítjuk és vízzel hígítjuk. 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 245—247 °C. d) 1 -[2-(4-klór-fenil)4-kinolinil]4-piperidin-karbon il-klorid 8,0 g, az előző bekezdés szerint előállított karbonsav, 24 ml tionil-klorid és 400 ml metilénklorid elegyét egy órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot éterben felveszszük. Sárga szilárd anyag alakjában 8,0 g cím szerinti savkloridot kapunk. e) 1 [2-(4-klór-fenil)4-kinoliniI)-N-etil4-piperidin-karboxamid 100 ml, etil-aminnal kb. 10 °C-on telített metilénkloridhoz 2,0 g 1-[2-(4-klór-fenil)4-kinolinilJ4-piperidinkarbonil-kloridot adunk keverés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd háromszor 500 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Fehér tűkristályok alakjában 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 231-233 °C. 4. példa 4-klór-2-(4-klór-fenil)-kinolin közbenső termék másik előállítási eljárása a) 2-(4klór-fenil)4kinolinol 16,52 g (0,1 mól) o-amino-benzoesav-etilészter, 15,46 g (0,1 mól) pklór-acetofenon és 250 ml difenil-éter elegyéhez óvatosan 18,67 g alumínium-kloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 60 °C-ra lehűlni hagyjuk. A szilárd anyagot szűrjük, kétszer 100 ml toluollal mossuk,majd 500 ml 6 n sósav és 50 ml aceton elegyével kétszer kezeljük. A szilárd anyagot minden alkalommal összegyűjtjük. 100 ml 6n sósavval, háromszor 100 ml vízzel és kétszer 50 ml acetonnal mossuk. 22,34 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 327-330 °C. b) 4-klór-2-(4-klór-feniI)-kino!in 21,6 g 2-(4-klór-fcnil)4-kinolinol és 46 ml foszfor-oxi-klorid elegyét 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre liütjük és óvatosan 750 ml jegesvízbe öntjük. Az elegyet 146 ml 50%-os nátriumliidroxid-oldattal semlegesítjük és háromszor 200 ml melilén-kloriddal extraháljuk. Az extráktumokat egyesítjük, 15 g Floridlen átszűrjük és vákuumban bepároljuk. 19,35 g cím szerinti vegyületet kapunk. 5. példa 1 -{2-(4-klór-fenil)4-kinolinil|-N,N-dietiI- 4-piperidin-karboxamid előállítása A cím szerinti vegyületet a 3. példa e) lépésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy etil-amin helyett aietil-amint alkalmazunk. Op.: 155-157 °C (bomlás, etanolból). 6. példa l-|2-(4-klór-fenil)-6-fluor4-kinolinil]4--piperidin-karboxamid előállítása a) 2-(4-klór-fenil)-6-fluor4-hidroxi-kinolin 140 g (0,617 mól)4-klór-benzoil-ecetsav-etilészter, 500 ml toluol, 59 ml (0,621 mól)4-fluor-anilin és 3 g p-toluol-szulfonsav elegyét keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot (187 g) 75 ml difenil-éterben oldjuk, az oldatot 500 ml difenil-éterhez adjuk és keverés közben 245 X-ra melegítjük. A reakcióelegyet 40 °C-ra hagyjuk lehűlni, majd hexánnal hígítjuk. A szilárd anyagot szűrjük és metilén-kloriddal mossuk. 56 g nyersterméket kapunk, op.: 350 °C felett. b) 4-kIór-2-(4-klór-fenil)-6-fluor-kinolin 25 g (91 millimól) 2-(4-klór-fenil)-6-fluor4-hidroxi-kinojin és 50 ml foszfor-oxi-klorid elegyét keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, jégre öntjük és 500 ml metilén-kloriddal hígítjuk. Az elegyet 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget kétszer 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánnal mossuk. 222 g barnás szilárd cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 169- -172 °C. c) 1 -[2-(4iklór-feni])-6-fluor4-kinolinil]4.piperidin-karboxamid 4,4 g (15 millimól) 4-klór-6-fluor-2-(4-klór-fenil)-kinolin, 3,9 g (30 millimól) izonipekotamid és 6 g fenol elegyét olajfürdőn keverés közben 2 órán át 165-180 X-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és 100 ml vízzel hígítjuk. A kristályosítást kapargatással indítjuk meg. A szilárd anyagot szüljük, éterrel mossuk. 52 g nyersterméket kapunk, op.: 258-260 °C (bomlás). Rridin és víz elegyéből történő átkristályosítás után csaknem fehér, 259-261 °C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. 7. példa 1 [2 -(4 -kIór-fenil)4-kinolinil j-N-metil 4- -piperidin-karboxamid előállítása 100 ml, metil-aminnal kb. 10 °C-os telített metilén4doridhoz 2,0 g, a 3. példa d) lépése szerint előállított savkloridot adunk keverés közben. A reakdóelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keveijük, maid 50 ml vízzel hígítjuk. A képződő szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. Csaknem fehér, 250-254 X-on olvadó tűkristályok alakjában 12 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék etanolos átkristályosltás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
