194207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-piperidino- 2-fenil-kinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194207 2 I. táblázat folytatása 1 -[2-(4-klór-fenil)-6-metil4-kinonincs 4600 nincs linil]4-piperidin-karboxamid adat adat 1-[2-(4-klór-fenil )4-kin olinil ]-N,N-dimetil4-piperidin-karboxamid 24 80,0 > 1000 10 t(>” = a megjelölt vegyületet a megadott érték felett nem vizsgáltuk. Az (1) általános képletű vegyületek a gyógyászatban megfelelően kikészítve görcsszerű rohamok vagy szorongásos állapotok kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa általában 10-500 mg, előnyösen 25-200 mg,egy vagy több részletben beadagolva. A fenti dózis-tartomány természetesen a beteg állapotától és az eset összes körülményeitől függ, és mindenkor az orvos előírása határozza meg. Figyelembeveendő természetesen a beteg testtömege, kora és állapota, valamint a gyógyszerre való reagálása is. Az (1) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és megfelelő gyógyászati hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként parenterális vagy enterális (pl. orális) adagolásra szolgáló szervetlen vagy szerves inert hordozók alkalmazhatók, így pl. víz, zselatin, talkum, keményítő, magnézium-sztearát, gumiarábikum, növényi olajok, poli(alkilén-glikol)-ok, vazelin stb. A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás szokásos módszereivel történik. A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás szokásos módszereivel történik. A gyógyászati készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula stb.) vagy folyékony (pl. oldat, emulzió, szuszpenzió stb.) adagolási formák lehetnek. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. tartósító-, stabilizáló-, emulgeálószereket, ízjavító adalékokat, nedvesítőszereket, puffereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat stb.) is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 4-(N-etil-karbamoil)-piperidin előállítása (kiindulási anyag) a) Í7onikotinsav-metiIészter 100 g (O312 mól) izonikotinsav és 250 ml metanol szuszpenzióját keverés közben 10 °C-ra hűtjük. Az elegyhez 15 perc alatt 125 ml kénsavat csepegtetünk, miközben a hőmérsádetet 20 °C alatt tartjuk. À reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 43 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, majd 1 kg jégre öntjük és 235 g nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. A szilárd anyagot szűrjük, vízzel és éterrel mossi^, majd kidobjuk. A szűrletet 1 _ háromszor 300 ml éténél extraháljuk. Az egyesített ■ ® szerves extraktumokat vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 80 g halványsárga olajat kapunk (nyerstermék), kitermelés 65%. b) N-etil-izonikotinsavamid 20 200 ml etanol és 20 ml víz elegy ét jégfürdőn való hűtés közben etil-aminnal félórán át telítjük .majd hűtés közben 80 g nyers izonikotin sav-metil ész te rt adunk hozzá. A reakdóelegyen 10 percen át etíl-amint buborékoltatunk keresztül, majd a reakdóelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagy- 25 juk és vákuumban be pároljuk. 8232 g halványsárga olajat kapunk, amely hűtéskor félig megszilárdul. c) 4-(N-etil-karbamoil)-pr peridin 823 g (0,551 mól) N-etil-izonikotinsav-amid és 600 ml etanol oldatát 5,0 g platina-oxid jelenlétében 50 °C-on 1,425 mPa nyomáson 5 órán át hidrogénez- 30 zük. A reakdóelegyet egy éjjelen át hűlni hagyjuk, majd a katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban be pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. 62,09 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk. 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi kiindulási anyagokat állítjuk elő: a) 4-(N-metil-karbamoil)-piperidin ; 40 b)4-(N-propil-karbarnoil^piperidin. 3. példa 1 -[2 -(4 -klór-fenil )-4 -kin olinil ]-N -etil 4 - -piperidin-karbocamid előállítása 45 a) 4-klór-2-(44dór-fenil)-kinolin 15,3 g ffiO millimól) 4-bróm-klór-benzol és 100 ml éter —25 X-ra hűtött oldatához 60 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot adunk három részletben, C« miközben a hőmérsékletet -20 °C alatt tartjuk. A ou reakdóelegyet 15 perc alatt -5 °C-ra hűtjük, 11,45 g (70 millimól) 4-klór-kinolin 40 ml éterrel képezett oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet -20 °C-on tartjuk. A képződő sárga szuszpenziót 15 perc alatt 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni, majd további 20 55 percen át 0-10 X-on keverjük. A reakdóelegyhez 20 ml vizet és 20 g jódot adunk, ezután 20 percen át keverjük és 40 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd újabb 15 percen át keverjük. Az elegyet 10 °C-ra nűtjük és a kiváló szilárd anyagot szüljük. 17,65 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 11960 -122 °C. 5
