194204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált-4-kromanonok előállítására
1 194204 2 A szubsztituált 4-kromanonok (IV), melyek az antijuvenil hormon hatású Prekocének szintézisének köztitermékei, igen értékes gyógyszeripari intermedierek. (Chromenes, Chromanones and Chromones. GP.E11Í8 Ed. John Willey and Sons, New York: 1988 345-8 0.) Szubsztituált 4-kromamonok előállítására Friedel-Crafts reakciók a legáltalánosabban alkalmazott módszerek. Átalában a megfelelően szubsztituált fenolokat (fenolétereket) telítetlen karbonsavakkal (karbonsavszármazékokkal) reagáltatják alkalmasan megválasztott kondenzáló/ciküzáló ágensek jelenlétében, oldószerben vagy anélkül. (I.M.Lockhart: Chromenes, Chromanones and Chromones. GPPilis Ed. John Wiley and Sons, New York: 1977 227-264 o.) Különböző fenolokat (fenolétereket) telítetlen karbonsavakkal polifoszforsavban reagáltatva szubsztituált 4-kromanonok nyerhetők (P.S.Bramwell : A .0 JFi tton : GJLRamage: BrittPatent 1 077 066 1967; AJefferson: I.Moore: F.Scheinmann: J.Chem.Soc. (C) 151 /1967/; C.Steelink: GPMarshall: J.Org. Chem. 44/9/ 1429 1979). A polifoszforsav körülményes kezelhetősége, a reakciók nehéz szabályozhatósága, az inhomogenitások nüatt fellépő mellékreakciók (benzokromanonok, piranokromanonok képződése, gyantásodás), valamint a termékek nehéz preparálhatósága a módszer általánosíthatóságát, ipari adaptációját megkérdőjelezik. Ipari szempontból korlátozott lehetőségeket kínál hidrogénfluorid, illetve bórtrifluorid alkalmazása, annak ellenére, hogy az utóbbi felhasználásával esetenként ió hozamok érhetők el, viszont a reakdóelegyek feldolgozása, a termékek preparálása, tisztítása bonyolult és hosszadalmas. (H.B.Bhat: K.Venkataraman: Tetrahedron 19 77 1963; M. Makajima: Agr. Biol.Chem. 27/10/ 700 1963) Szubsztituált fenolok (fenoléterek) és telítetlen savak (savszármazékok) tipikus Friedel-Crafts reakciója alumínium-triklorid jelenlétében hosszú idő alatt, kátrány- és gyanta-képződés kíséretében játszódik le, közepes, illetve gyenge hozammal. A termékek preparálása nehézkes, többlépéses műveletet igényel. Gyakran ciklizálatlan és szennyezett , Jen il-vin il-keton okát” is izolálnak meglehetősen bonyolult módon, amelyeket különböző körülmények között (savas,ill. lúgos ciklizáció) lehet 44cromanonokká alakítani. (C. Cardani: Gazz.Chim.Ital. 80 325 1950: 82 155 1952: 83 62 1953: J.Smith: R.H.Thompson: J.Chem.Soc. 346 1960; R JJuls: Bull.Soc. Chim.Belg. 66 409 1957; 67 22 1968; W.Bridge: R.GHeyes: J.Chem.Soc. 279 1937; JH.Richard: A.Robertson: J.Chem.Soc. 1610 1948; M.Tsukayama: Bull.Chem.SocJap. 48/1/ 80 1975) Szubsztituált 4-kromanonok előállítását tanulmányozták antimontriklorid, dnkklorid ömledékében, néhány kivételtől eltekintve közepes, illetve gyenge hozammal, bonyolult, hosszadalmas preparálás módszerekkel izolálták a terméket. (MMiyano:MMatsui: Bull.Chem.SocJap. 31 379 1958; A.S.R.Anjaneyulu: Curr5ci. 18 513 1968) Metánszulfonsav/foszforpentoxid rendszerben kétértékű fenolok 3,3-dimetil-akrilsawal jó kitermeléssel 4-kromanonokká reagálnak, azonban többértékű fenolok esetén a kitermelés gyenge (F.Camps és mts.-i Synthesis 9 725 1980). Legelőnyösebbnek mutatkozik fenolok és telítetlen karbonsavak foszforoxikloridban, izzított dnkklorid jelenlétében végrehajtott reakciója, mellyel közepes, illetve jó hozammal szubsztituált 4-kromanonok nyerhetők, az előző eljárásokhoz viszonyítva egyszerűbb feldolgozási módszerrel. (P.R.Yyer; GJO. Shah: IndJ.Chem. 6/4/ 227 1968; FN.Lahey; R.V. Stick: Aust J. Chem. 26 2307 1973; l.Dragota, I.Nicolescy-Duvaz: Rev.Roum.Chim. 24/1/ 59 1979) Ennek az eljárásnak ipari szempontból jelentős hátránya az izzított dnkklorid nehéz kezelhetősége és a hosszú reakdóidő. összegezve : nem találtunk az irodalomban iparilag előnyösen megvalósítható, általánosítható eljárást szubsztituált 4-kromanonok előállítására, ezért célul tűztük ki ennek kidolgozását. Szisztematikusan megvizsgáltuk különböző Lewis-savak hatását foszforoxikloridban, részletesen tanulmányoztuk a foszforoxiklorid/cinkklorid rendszert. Megállapításainkat (a teljesség igénye nélkül) a következőkben foglaljuk össze: 1. A legalkalmasabb Lewis-savnak a dnkklorid bizonyult, közel hasonló hatásfokkal alkalmazható antimontriklorid is. 2. Az irodalomban közölt módszerrel (P.R.Yyer; G D.Shah: Ink.J.Chem. 6/4/ 227 1968)0,4 M-os léptékben végrehajtott reakdókat vékony réteg -kromatográfiásan követtük, az esetek többségében 3—5 óra elteltével a kiindulási fenol 0), illetve telítetlen sav (II) a megfelelő fenil-vinil-ketonná 011) alakul, ugyanakkor a 4-kromanonná (IV) történő dklizáció lejátszódásához egy nagyságrenddel nagyobb (200 óra) reakdóidő szükséges, szemben az irodalomban közölt 20-30 órával. 3. A fenil-vinil-keton (III) 4-kromanonná (IV) történő alakulása során jelentős melléktermék-képződés tapasztalható, amely a céltermék 0V) preparálhatóságát a fellépő kátrányosodás miatt megnehezíti. 4. Azt tapasztaltuk, hogy ha az izzított dnkklorid helyett normál cüikkloridot alkalmazunk, a reakdó felgyorsul, és ha a dnkklorid vizet tartalmaz, a reakdósebesség két nagyságrenddel növekszik, tehát a reakdóidő ugyanennyivel csökken. Kísérleteket végeztünk a víztartalom optimumának kimérésére is, és arra az eredményre jutottunk, hogy a reakdó 4—6 súly% víz jelenlétében játszódik le a leggyorsabban, de jelentős a reakdóidő csökkenése 2—10 súly% víztartalom esetében is. 5. Megfigyeltük, hogy ha az irodalmi szobahőmérséklet helyett magasabb hőmérsékleten végezzük a reakdót, a reakció felgyorsul és tisztább terméket kapunk. 6. Bizonyos fenolszármazékok 0) esetében előnyösebbnek tűnt a megfelelő fenil-vinil-ketonok 011) kipreparálása, ugyanis ezeknél a 4-kromanonokká 0V) történő közvetlen ciklizádó során jelentős melléktermék-képződést észleltünk, ugyanakkor a fenil-vinil-ketonokat (III) melléktermékek képződése nélkül kvantitatíve 4-kromanonokká (IV) tudtuk dklizálni savas, illetve bázikus körülmények között. A találmány tárgya tehát eljárás (TV) általános képletű szubsztituált 4-kromanonok előállítására — ahol R, R1, RJ jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport vagy hidrogénatom, R3, R4, R*, R “jelentése hidrogénatom,hidroxil-, 1-4 szénatomszámú alkoxi- vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoport -, (I) általános képletű fenolok — ahol R3, R4, R\ R* jelentése a fenti -, és (II) általános képletű telítetlen karbonsavak, vagy ezek sav-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
