194203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-lakton előállítására I.
1 194203 2 A találmány tárgya új eljárás az 0) képle tű amino-lakton előállítására. Az (1) képletű vegyület a thienamydn és rokon vegyületei gyártásközi terméke .melynek dietil-[(E)-2-aceül-3-benzil-amino-2-penténdioát]ből cianobórhidrides redukció, majd tömény sósavval való reagáltalás és végül reduktív debenzilezés útján történő előállítását a 32.400 sz. európai szabadalmi bejelentés ismerteti. Az összkitermelés 20-25%-os és a kapott termék nem kristályos. .A vegyület jobb előállítására irányuló kísérleteink során azt találtuk, hogy a (111) általános képletéi izoxazol-származék - ahol R 1-6 szénatomos alkilcsoport - reduktív felnyitásával, majd a kapott (ll)általános képletű vegyület, ahol R jelentése a fenti — komplex hidriddel, majd tömény sósavval történő kezelése útján 40%-os összkitermeléssel, kristályos formában állítható elő az (1) képletű amino-lakton. Ez a reakcióút kiiktatja a korábbi eljárás felesleges reakció-lépéseit (benzilcsoport bevitele, majd eltávolítása). A (111) általános képletű kiindulási anyagokat saját korábbi 189236 és 191592 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásokban ismertettük, de azok előállítás-módját a jelen bejelentés példáiban is megadjuk. A találmány tárgya tehát új eljárás az (I) képletű amino-lakton előállítására olymódon, hogy a, egy (III) általános képletű vegyületet — ahol R 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelent — redukáljuk és a kapott (II) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti — rövid szénláncú alkánkarbonsav jelenlétében valamely komplex hidriddel, majd tömény vizes sósavval reagáltatjuk,vagy a2 egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fend, rövid szénláncű alkánkarbonsav jelenlétében valamely komplex hidriddel, majd tömény vizes sósavval reagáltatjuk. A találmány szerinti aj eljárás értelmében (III) általános képletű izoxazol-származékból indulunk ki, ahol R 1—6 szénatomos alkilcsoport,,főként etil- vagy n-butilcsoport. A kiindulási vegyületet reduktive, előnyösen katalitikus hidrogénezéssel (II) általános képletű vegyületté alakítjuk. A hidrogénezést valamely nemesfém katalizátor, előnyösen csontszenes palládium, és alkalmas szerves oldószer, mint például rövidszénláncú alkanol vagy alkánkarbonsav jelenlétében atmoszférikus nyomáson végezzük. Ezután a kapott (II) általános képletű vegyületet valamely komplex hidriddel, mint például nátrium-[tetrahidro-borát(III)]-tal, vagy nátrium-ciano-trihidro-boráttal rövid szénláncú alkánkarbonsav, mint például jégecet vagy propionsav jelenlétében redukáljuk, majd tömény vizes sósavval kezeljük. A sósavas kezelést emelt hőmérsékleten, célszerűen a reakdóelegy fonáshőmérsékletén hajtjuk végre. / eljárás előnyös kiviteli módja szerint a három reakció-lépést a közti termékek kinyerése nélküli, jégecet jelenlétében végezzük,majd a terméket bepárlás és kristályosítás után kinyerjük. A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa Dibutil-[(E)-2-acetil-3-amino-2-penténdioát] 20 g (0j067 mól)n-butil-[5-metil4-(n-butoxi-karbonilJ-3-izoxazolilj-aoetátot 130 ml metanolban 2 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, atmoszférikus nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradék olajat pentánnal eldörzsölve kristályosítjuk. Kiterjnelés: 173 g (88%). Op.:45—46°C (pentán). ‘H-NMR (CDCI3 ): & 0,93 t (3H), 035 t (3H), 1,15— -13 m (8H), 229 s (3H), 3,6 s (2H), 4,15 t (ÍH), 4,18 t(2H). A példa kiindulási anyagát,-az n-butil-[5-metil-4-(n-butoxi-karbonil)-3-izoxazolil]-acetátot két úton is előállíthatjuk, s ezeket A) és B) változatként az alábbiakban ismertetjük: A-változat: Ai) 229 g (10 mmól) transz etil-[5-meti]-4-(metoxi-karbonil)-4ß-dihidro-3-izoxazolil]-acetátot Iß mi tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 5,68 g 34 mmól) kálium-jodid és 2,08 g (103 mmól) jód 25 ml vízzel készített oldatát adjuk és a reakcióelegyet 6 órán át keverés közben forraljuk. Ezután a jód-fölösleget nátrium-hidrogén-szulfittal elreagáltatjuk, majd a reakcióelegyet ötször 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist kétszer 10 ml telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szüljük, és a szűrletet bepároljuk és éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. Kitermelés: 1,56 g (79%) [5-metil-4-(metoxi-kaibouil)-3-izoxazolil]-e cetsav. Op.: 135°C. IR (KBr): 3500-2400,1730 (váll), 1710,1600 cm'*. ‘H-NMR (CDQ3): 5 2,63 s (3H), 3,76 s (3H), 3,88 s (2H), 10,10 s(lH). A2) 1 39 g (10 mmól) az Ai) példa szerint előállított [5-metil-4-(metoxi-karbonil)-3-izoxazolIl]-e cetsavból 10 ml víz és 10 ml tömény sósav hozzáadásával emulziót készítünk és azt 2 órán át forraljuk. A kapott oldatot fonón derítjük, szüljük, és a szűrletet a felére be pároljuk. Hűtésre az oldat kikristályosodik. A kristályokat szűrjük, szárítjuk. Kitermelés: 1,78 g (96%) (4-karboxi-5-metil-34zoxazolil)-ecetsav. Op.: 230°C (vízből). IR(KBr): 3600-2400,1720,1690,1610 cm'*. 1 H-NMR(D20): 6 2,55 s (3H), 335 s (2H). ‘H-NMRODMSOhí^ó 2,4 s (3H), 3,55 s (2H). A3) 13 g (702 mmól) az A2) példa szerint előállított (4-karboxi-5-metil-3-izoxazoljl)-eoetsavat 60 ml n-butanol, 150 ml benzol és 15 ml tömény kénsav elegyében vizleválasztó feltét alkalmazásával 16 órán át forralunk, majd a reakcióelegyet jégre öntjük. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes részt kétszer 75 ml benzollal kirázzuk. Az egyesitett benzolos fázisokat kétszer 100 ml vízzel, kétszer 75 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd újra kétszer 75 ml vízzel mossuk. A benzőlos oldatot kalcium-kloriddal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A maradék olaj 23 g, mely a további reakcióban tisztítás nélkül felhasználható. Adott esetben a kapott n-butil-[5-metil4-(n-butoxi-karbonil)-3-izoxazol]-acetát vákuumdesztiUádóval tisztítható (Fp.:130-131°Cjl333Pa). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
